作者：许俊堂 北京大学人民医院

华法林是临床常用的口服抗血栓药物，属于维生素K拮抗剂（vitamin Kantagonist，VKA）类。本期华法林之旅主要涉及华法林的抗栓作用与监测。

华法林延迟的抗血栓作用

华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72小时，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。

由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8小时），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。

华法林尤其初始用药存在三个不一致，既血浆药物浓度与因子II水平不一致，因子II水平与INR不一致，INR与抗凝血效果不一致。

增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除，而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症，如皮肤坏死，尤其存在先天性抗凝物质缺乏（如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶）的患者，或者抗磷脂综合征（存在狼疮抗凝物）和肝素诱导的血小板减少症患者。

图1  华法林导致的皮肤坏死

给药后24小时以内INR就可以延长，但抗凝作用的峰值（预防血栓）可能延长至72~96小时，急性抗栓（如急性肺栓塞）应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日，维持INR于治疗范围两日以上后才可停用肝素类药物。

华法林的监测

华法林的剂量变异如此之大，维持同样的抗凝效果日服剂量可以相差20多倍，那么华法林的剂量是如何确定和调整的呢？

华法林主要影响外源性凝血系统（VII、IX、X、II），因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间（PT）来反映抗凝的效果和调整剂量。

PT检测是在体外将类似组织因子的试剂（包括Ca2+）加入到血浆中（不含组织因子和Ca2+），启动外源性凝血系统，观察血浆凝固的时间，此时间（PT）代表外源性凝血系统的活性。

图2  凝血酶原时间（PT）测定的原理

由于PT检测过程中使用的试剂的促凝活性不同，因此同一份血浆使用不同试剂检测，得出的PT值不同，无法进行比较。临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值(internal normalized ratio，INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数（international sensitivity index），代表凝血活酶（试剂）的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与平均正常血浆PT的比值。

采用标准化了的PT（INR）来反映抗凝的效果，使得同一份血浆使用不同敏感性试剂检测得出的结果相同，临床便于比较。但每一批试剂必须标出它的ISI，这样才可以据此计算出INR。

INR不但用来监测华法林用药，有报道显示，INR还能很好地反映肝病患者凝血功能损害的情况，但INR不适合用于血液系统疾病的诊断，主要用于监测和调整华法林用药。

华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗（INR范围）比较窄。房颤抗栓治疗研究发现，INR小于2.0，脑卒中明显增加；如INR小于1.5，则华法林几乎无效。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急剧增加。

图3  华法林抗凝合适的治疗窗（INR范围）非常窄

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