翻译：倒影无痕

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吞咽困难的病因包括中枢神经系统疾病、运动神经元疾病、周围神经病、神经肌肉接头病和肌肉病变，如何根据体征和疾病病程进行定位诊断和鉴别诊断？Neurology杂志最新一期报道的病例给我们展示了很好的临床推理过程，一起学习下吧。

病史和查体

患者为20岁男性患者，因“进行性吞咽困难伴间歇性喘息发作6个月”就诊。无鼻腔反流，无疲劳感，吞咽困难无昼夜变化，无咀嚼困难。

患者于6个月内体重减轻大约80磅（36kg）。短距离步行及爬两层楼梯即感气喘并且不能平躺。患者述脸部、手臂和腿部肌肉会跳动。否认上肢或下肢无力、感觉异常、膀胱或肠道异常、或强笑强哭。无明显神经肌肉疾病、痴呆或精神疾病的家族史。5年前，因莱姆病致左侧面瘫。

神经系统检查显示情绪不高但床边认知功能筛查正常；讲话呈鼻音，声音很嘶哑；左侧周围性面瘫后遗症；第V颅神经（运动和感觉）功能正常；腭运动和呕吐反射正常；双侧舌头萎缩、力弱和肌肉震颤（见视频），也可见口周肌束震颤。

下肢肌肉轻度痉挛和无力：第一骨间背侧肌（FDI）4+/5、肱三头肌5-/5、三角肌4+/5、臀大肌4+/5、颈屈肌4/5；肩胛骨肌肉和FDI萎缩；无分裂手现象（分裂性手内肌萎缩）；肩部、肱二头肌、大腿和小腿均可见肌束震颤；肱二头肌、肱三头肌、肱桡肌和髌骨反射为3+，踝关节呈屈曲反射，霍夫曼征阳性，交叉内收反射阳性，下颌反射、口鼻反射阳性；感觉和小脑检查结果正常。

思考：定位诊断如何？鉴别诊断有哪些？

病因分析及鉴别诊断

患者出现进行性延髓麻痹，其中吞咽困难的神经系统病因可由中枢或外周神经系统疾病引起^[1]。中枢原因包括卒中（但该患者病程呈慢性过程，可能性不大）、脑干肿瘤、神经退行性疾病（脑白质营养不良，如成人亚历山大病）、线粒体疾病（如线粒体肌病/脑病、乳酸性酸中毒和引起脑干卒中的卒中样发作）以及颅颈交界处的结构性病变（进行性病程和上运动神经元体征可能提示后3种原因）。另外，CNS感染（细菌/病毒/真菌）需要排除。

神经肌肉原因包括运动神经元病、神经病、神经肌肉接头病和肌病。在运动神经元疾病中，肌萎缩侧索硬化（ALS）需重点考虑，因为该患者具有进行性病程并且存在上下运动神经元体征而无感觉症状。Brown-Vialetto-Van Laere综合征（进行性桥延麻痹伴耳聋）可伴延髓麻痹^[2]。然而，耳聋是其常见症状，腱反射通常因感觉神经元病而减弱，该患者均未出现上述情况。Fazio-Londe综合征类似于BVVL，但没有耳聋，多见于10岁内发病^[2]。

脊髓延髓肌肉萎缩症（肯尼迪病）是一种X连锁隐性遗传病，表现为延髓和肢体肌肉萎缩和肌束震颤，男子乳房女性化（该患者未出现）^[3]。30-50岁发病者病程更加隐匿，肌腱反射减弱或消失，均为未见于该患者。成人发病的脊髓肌萎缩不伴延髓症状，反射亢进也不支持其诊断。

该患者出现弥漫性反射亢进使得周围神经病变不太可能。重症肌无力，特别是MuSK阳性肌无力，可出现延髓症状、舌头萎缩和颈肌无力，但反射亢进和肌束震颤使其可能性不大。

最后，各种肌肉疾病，如遗传性肌病（肌强直性营养不良和眼咽肌营养不良症）或炎症性肌病都可能出现吞咽困难但缺乏特征性的无力，肌束震颤和反射亢进使其不太可能。

思考：哪些检查可以帮助缩小鉴别诊断范围？

进一步检查

头颅MRI检查未见明显异常，可以排除脑卒中、脑干肿瘤、颅颈交界处的结构性病变以及一些神经退行性疾病（如肾上腺脑白质营养不良）。

腰椎穿刺显示细胞计数和化学成分正常可以排除CNS感染。

患者的血细胞计数、肝功能检查、肌酸激酶、甲状腺功能检查、B12、副肿瘤、HIV、快速血浆反应素、莱姆滴度、铜和己糖胺酶A（GM2神经节苷脂病或Tay-Sachs病中可降低^[3]）均正常。神经传导检测显示上下肢运动和感觉传导正常。BVVL综合征和肯尼迪病由于感觉神经元病变，感觉神经动作电位通常会降低或缺乏，因此该患者不太可能是该病^[2,3]。

针肌电图显示延髓（颏舌肌和咬肌）、颈部、胸部和腰骶部肌肉肌束颤动和纤颤。慢性神经源性改变（大运动单位电位募集减少）主要见于延髓和颈部肌肉。改良钡吞咽试验提示异常。肺功能检测（PFT）显示用力肺活量减少37%，最大吸气和呼气压力降低。综合劳力性呼吸困难、无法平躺和PFT异常提示可能的膈肌受累。

思考：根据上述结果，最可能的诊断是什么？

诊断

根据El Escorial标准，患者为临床可能的（青少年发病）ALS：延髓段明确的下运动神经元（LMN）体征（舌萎缩，肌束震颤）；颈段上运动神经元（UMN）体征（反射亢进）和LMN体征（萎缩，肌束震颤）；腰骶段UMN体征（反射亢进，痉挛）和LMN体征（肌束震颤）。ALS基因测序（ALS2、ANG、C9orf72、CHMP2B、DCTN1、FIG4、FUS、OPTN、PFN1、SETX、SIGMAR1、SOD1、SQSTM1、TARDBP、UBQLN2、VAPB以及VCP）未显示致病突变。患者被转诊至ALS专科诊所，咨询胃造口及无创通气相关问题，并开始使用利鲁唑。

讨论

ALS是一种进行性神经退行性疾病，其特征为弥漫性肌肉无力和萎缩^[2]。散发性ALS症状出现的平均年龄约为56岁^[4]。少年型肌萎缩侧索硬化症（JALS）的诊断应基于临床综合征并符合发病年龄小于25岁的诊断标准^[2]。JALS非常罕见，估计患病率为1 / 1,000,000^[5]。由于表型变异性和鉴别诊断广泛，给JALS的准确诊断带来巨大挑战^[2]。所有JALS患者最终都会发生上下运动神经元功能障碍，认知功能和感觉症状得以幸免，假性球麻痹体征可出现^[2]。

家族性ALS约占5％-10％的ALS病例^[5]。JALS的遗传形式可为常染色体隐性遗传（ALS2，SPG11和SIGMAR1）、常染色体显性遗传（SETX，SOD1 ）、X-连锁遗传（UBQLN2）或由于新发突变（FUS）引起^[5-10]。

最近一项中国人群的12例JALS队列研究显示出5个可能的致病突变（1个TARDBP和4个FUS），2例家族性，3例为散发性^[5]。以往报道的FUS突变患者进展快、早期死亡率较高，但该研究显示患者存活范围更广（平均58.2个月）^[5]。

JALS虽然罕见，但应该对吞咽困难的患者加以考虑。全面的神经系统检查可以检测临床无症状区域的UMN和LMN体征，并有助于早期诊断和适当的治疗。

参考文献：

[1] Brazis PW, Masdeu JC, Biller J, eds. Localization in Clinical Neurology, 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.

[2] Bosch AM, Stroek K, Abeling NG, et al. The Brown-Vialetto-Van Laere and Fazio Londe syndrome revisited: natural history, genetics, treatment and future perspectives. Orphanet J Rare Dis 2012;7:83.

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