作者：杭州师范大学国际植物状态与意识科学研究所（王嘉楠，徐铃琪，项雨晴，方丹若，田瑾娜，何敏慧，狄海波）；南京鼓楼医院急诊科（谢康民）
吞咽障碍是
目前，神经刺激技术（neurostimulation techniques）已逐渐成为治疗脑卒中后吞咽障碍的新方法。神经刺激技术是指通过化学、物理或电刺激的方法，作用于中枢或周围神经系统的调节神经系统功能状态的技术，包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、
1.tDCS
tDCS通过放置在头颅上的阴阳电极所产生的1～2mA的恒定直流电，并通过调节电流的强度、方向和刺激的持续时间，使大脑皮质的兴奋性发生改变。其机制可能是通过调节神经细胞膜的静息电位，改变其自发性放电频率，同时也改变了N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的活性，从而改变了大脑皮质的兴奋性。阳性刺激可提高皮质兴奋性，阴性刺激可降低皮质兴奋性，并且在tDCS刺激部位以外的一定范围内也能增强或抑制大脑皮质的兴奋性。tDCS设备相对廉价、操作简便，并且安全性高、不良反应少，是一种无创性电刺激手段；因此被广泛应用于神经科的治疗。对于tDCS的研究已进行多年，但国内的报道却较少。
早在2005年，Hummel等就发现tDCS能提高皮质兴奋性，且能暂时改善因一侧大脑半球受损而导致轻度运动障碍患者的运动功能。之后，Floel等也发现了同样的现象。其推测tDCS可以作为一种学习增强器而应用于此类患者。之后，Kumar等对14例亚急性脑卒中后吞咽障碍患者进行了tDCS的随机对照研究。治疗时将阳极放置于未受损的吞咽皮质部位，阴极放置于对侧眶上区；真刺激组施以连续5d，每天30min、电流强度为2mA的tDCS；假刺激组给予相同的刺激感。
研究结果显示，真刺激组患者的吞咽功能得到了显著的改善（P=0.019）；tDCS能提高吞咽皮质的兴奋性，促进吞咽功能恢复，且短期内就会有显著的作用。但之后Yang等对tDCS进行深入研究后所得到的结果却与Kumar等的不一致。Yang等对16例脑卒中后吞咽障碍患者行tDCS的随机对照研究。治疗时将阳极放置于受损的吞咽皮质部位，阴极放置于对侧眶上区；真刺激组施以每天20min、电流强度为1mA的tDCS，共10d（每周5次，连续2周）；假刺激组给予相同的刺激感；同时每次治疗结束后，两组患者还进行传统的吞咽训练10min。研究结果分析显示，两组患者的吞咽功能有了一定改善，且真刺激组恢复的程度略好于假刺激组，但差异无统计学意义；3个月后，真刺激组患者的吞咽功能才得到显著改善。
此研究提示，tDCS虽然能提高受刺激大脑半球皮质的兴奋性，但短期内并不能改善患者的吞咽功能，需要长期治疗才能有明显的疗效。此项研究在行tDCS时配合进行了传统的吞咽训练，尽管差异未达到统计学意义，但提示可能传统的吞咽训练与tDCS配合治疗要比单纯传统吞咽训练的效果好，传统的吞咽训练配合tDCS更有利于改善患者的预后。
鉴于两者研究的矛盾之处，Ahn等对tDCS进一步研究。该团队对26例持续患病6个月以上的慢性脑卒中后吞咽障碍患者行tDCS的随机对照研究。治疗时将tDCS的阳极放置于双侧的咽部运动皮质，阴极放置于双侧的眶上区；真刺激组施以每天20min、电流强度为1mA的tDCS共10次（每周5次，连续2周），假刺激组给予相同的刺激感；同时两组患者都进行传统的吞咽训练；此试验连续进行2周。结果与Yang等的研究结果相似，证实了传统的吞咽训练配合tDCS更有利于患者的吞咽功能恢复。本课题组在对37例患者随机对照研究（2mA，20min，连续5d）中发现，相对比在后顶叶皮质区行tDCS，前额叶皮质区行tDCS更能促进患者功能的改善，且短期内就有效果。
可能的原因为，在后顶叶区刺激需要皮质-皮质和皮质-丘脑有较好的连接性，而在此类患者中都已发生退化所致。有研究报道，tDCS存在一些不良反应，包括
结合上述研究推测，tDCS能促进脑卒中后吞咽障碍患者的功能恢复；但由于tDCS的刺激部位、刺激的电流强度、刺激的持续时间、刺激的疗程，以及患者病程、损伤部位等的不同，导致患者功能恢复的程度有所不同。tDCS的安全性好，不良反应少，正在各大医院普及。并且tDCS配合传统吞咽训练的疗效更佳，因此建议tDCS配合传统吞咽训练以提高疗效。
目前，tDCS的刺激部位、刺激的电流强度、刺激持续时间、刺激疗程等还有待于进一步研究，以获取最佳效果。
2.rTMS
TMS的研究起源于上世纪80年代，现已被广泛应用于研究皮质兴奋性、促进吞咽障碍患者功能恢复等方面。根据刺激脉冲不同可分为单脉冲经颅磁刺激（single-pulse TMS，sTMS），rTMS和成对脉冲经颅磁刺激（paired-pulse transcranial magnetic stimulation，pTMS）。近年来rTMS应用于脑卒中后吞咽障碍的治疗受到了越来越多的关注。
TMS的基本原理是将一定强度、一定频率的脉冲磁场作用于脑组织，诱发出一定强度的电流，使神经细胞去极化，从而产生诱发电位。rTMS的原理与TMS基本相同，但在神经细胞的不应期也可进行刺激，因此较TMS能兴奋更多的神经元。不同频率的rTMS对大脑皮质的刺激作用不同，小于1Hz的低频rTMS可抑制皮质兴奋性，大于1Hz的高频rTMS可提高皮质兴奋性。
早在2009年，Khedr等首次报道了rTMS在脑卒中后吞咽障碍患者中的临床应用。近年来对rTMS的研究，以寻求rTMS的最佳刺激频率为研究热点；所研究的频率范围从1～20Hz不等，以1Hz、3Hz和5Hz的研究最多；但目前尚未确定最佳刺激频率。Park等对18例单侧脑卒中后吞咽障碍患者行频率为5Hz的rTMS随机对照研究，选择未受损侧的吞咽皮质进行连续2周、每天10min的rTMS，用电视透镜吞咽障碍量表（video fluoroscopic dysphagiascale，VDS）与渗吸量表（penetration-aspiration scale，PAS）对两组患者进行评估。结果显示，rTMS治疗组的VDS评分（33.6±12.1）和PAS评分（41±2.32）均比治疗前（25.3±9.8，1.93±1.52）明显下降，差异有统计学意义；而对照组治疗前后VDS与PAS评分比较，差异无统计学意义。并且rTMS的疗效在rTMS治疗停止后的2周内仍存在；提示5Hz的rTMS有助于提高吞咽皮质的兴奋性，且作用效果较持久。
Momosaki等对4例双侧脑卒中后吞咽障碍患者行频率为3Hz的rTMS研究。治疗采用两侧吞咽皮质连续6d，共10次、每次10min的rTMS，并每次配合20min吞咽康复训练。之后对4例患者进行一系列的评估，包括:PAS，改良式Mann吞咽能力评估（modified mann assessment of swallowing ability，MMASA），功能性经口摄食量表（functional oral intake scale，FOIS），反复唾液
虽然目前倾向于高频（＞1Hz）rTMS能促进患者吞咽功能的恢复，但近些年研究发现低频rTMS同样能改善患者的吞咽功能。Lim等对47例单侧脑卒中后吞咽障碍患者行频率为1Hz的低频rTMS随机对照研究；选择未受损侧吞咽皮质行连续2周，每周5d，每天20min的rTMS。功能性吞咽障碍量表（functional dysphagia scale，FDS）与PAS评估显示，对照组与rTMS组的FDS评分（51.2±10.8vs48.9±14.9）和PAS评分（5.3±1.6vs5.1±1.2）比较，差异有统计学意义；表明rTMS能明显提高吞咽皮质的兴奋性。同时Ghelichi等也发现，对4例脑卒中后吞咽障碍患者行连续5d、1Hz的rTMS，其吞咽功能有不同程度的改善。
虽然rTMS的刺激频率是目前研究的热点，但目前对于何者为最佳刺激频率还尚未有定论。且目前研究的刺激部位和疗程均无标准模式，而刺激部位和疗程对于临床疗效是十分重要的。因此，对rTMS还有待进一步研究。近年研究发现，rTMS存在一些不良反应；包括对听力轻微的影响，局部疼痛或不适，在某些特定情况下还会导致患者抽搐、
3.PES
PES是一项起源于近十几年前的无创性神经刺激技术。其表面电极安装在导管内，再将导管伸入咽部，使表面电极置于咽部黏膜上，对咽部进行电刺激。已有的一些研究显示，PES能提高初级运动皮质中吞咽代表区的兴奋性（如皮质延髓的兴奋性），从而改善吞咽障碍的症状（如减少食物在咽部的滞留时间），改善吞咽功能。早在2002年，Fraser等首次报道了PES在脑卒中后吞咽障碍患者中的应用。之后，Jayasekeran等对50例急性脑卒中后吞咽障碍患者，进行频率为5Hz、电流强度为正常人最高耐受值的75%（10～20mA）、每次持续10min，连续2周的PES（0.2ms，280V）的随机对照研究。结果显示，PES组患者受损吞咽皮质的兴奋性得到了提高（P=0.015），吞咽行为（吞咽启动时间）（P=0.02）、呼吸道保护功能（P=0.038）、进食状态（P=0.04）、住院时间（P=0.038）均得到了改善；表明PES既能改善患者的吞咽功能，又能提高患者的生活质量。
之后Michou等对6例慢性脑卒中后吞咽障碍患者行频率为5Hz、电流强度为正常人最高耐受值的75%、持续10min的PES随机对照研究。治疗结束后立即用sTMS记录未受损部位吞咽皮质的兴奋性，30min之后记录受损部位吞咽皮质的兴奋性。与对照组相比，PES组患者未受损部位（P=0.043，z=－2.02，d=3.51，r=0.86）与受损部位（P=0.04，z=－2.03，d=3.36，r=0.85）吞咽皮质的兴奋性均得到了显著提高。结果表明PES的疗效并不局限于刺激部位，PES能广泛提高吞咽皮质的兴奋性，促进患者吞咽功能的恢复。
虽然研究发现PES能提高急性与慢性患者的吞咽功能，但对于亚急性患者，PES却并不能改善其吞咽功能。Bath等对162例亚急性脑卒中后吞咽障碍患者，进行频率为5Hz、电流强度为正常人最高耐受值的75%［平均电流强度为（14.8±7.9）mA］、每次持续10min、连续3d的PES随机对照研究，用PAS评估疗效。治疗后PES组与对照组的PAS评分（3.7±2.0vs3.6±1.9）比较，差异无统计学意义（P=0.60）。结果表明PES不能改善亚急性脑卒中后吞咽障碍患者的吞咽功能；PES尚存在一定的局限性，不应列为亚急性患者的首选治疗。
由目前已有研究可推测，PES的应用受到患者病程进展的限制。在急性和慢性脑卒中后吞咽障碍患者中应用PES，可以改善患者的吞咽功能，并能提高其生活质量；但却不能改善亚急性患者的吞咽功能，故在亚急性脑卒中后吞咽障碍患者中不宜应用PES。这也提示在PES的局限性方面还有较大的研究空间，使得PES能治疗更多不同类型的患者。
4.PAS
PAS是一项新兴的无创性神经刺激技术，目前对于PAS的研究还刚刚起步。PAS是同时运用一些神经电刺激技术，如TMS、tDCS等，对靶肌肉及其对应的运动皮质每隔一定时间进行刺激。与上述无创性神经刺激技术相比，PAS能更充分地提高吞咽皮质的兴奋性。PAS在刺激咽部肌肉与吞咽皮质时，不仅能提高刺激侧吞咽皮质的兴奋性，还能提高对侧吞咽皮质的兴奋性；并且能改善胼胝体沟通两侧吞咽皮质的功能。因此，PAS能充分、广泛地提高吞咽皮质的兴奋性，从而明显地改善患者的吞咽功能。2009年，Singh等首次报道了PAS在提高大脑吞咽皮质兴奋性方面的作用。之后，Michou等对6例慢性重度脑卒中后吞咽障碍患者行PAS。治疗开始，sTMS立即检测到PAS提高了皮质兴奋性，提示PAS具有引出即时行为的功能和神经生理学效应。在患者皮质兴奋性提高的同时，一些吞咽功能性参数也得到了改善，如咽部反应时间和食团通过时间；并且在刺激结束后，患者的吞咽功能立即得到了的改善。
之后，Michou等对18例健康志愿者进行了进一步的随机对照研究，分为PAS组、重复成对关联刺激（repeated paired associative stimulation，Repeated PAS）组和假刺激组。结果显示，在行Repeated PAS的1h内，95%吞咽皮质兴奋性得到提高；与PAS组和假刺激组相比，Repeated PAS组的皮质兴奋性有显著提高（P=0.02；z=－2.2）。由以上研究可知，PAS能充分提高脑卒中后吞咽障碍患者吞咽皮质的兴奋性，并且Repeated PAS的疗效明显优于PAS。PAS是目前最有前景的无创性神经刺激技术；目前大多数研究致力于组合成PAS的最佳组合，如rTMS和tDCS、PES和tDCS等；但刺激部位、刺激疗程、长期效果、临床推广的可行性等还需进一步研究验证。
5.展望
近年来，无创性神经刺激技术，如tDCS、rTMS、PES和PAS等，受到了越来越多的重视，已经成为一种新兴的治疗脑卒中后吞咽障碍的治疗方法。然而，目前的研究往往样本量过小，刺激参数与刺激部位还有待进一步研究；治疗的适应证也需要进一步优化、细化；并且必须进行长期随访，以观察其长期疗效。随着对脑卒中后吞咽障碍的进一步研究，无创性神经刺激技术的临床应用将会推动脑卒中后吞咽障碍诊疗方法的更新，从而提高治疗效果，改善患者的生活质量。
来源：王嘉楠,徐铃琪,项雨晴,方丹若,田瑾娜,谢康民,何敏慧,狄海波.无创性神经刺激技术治疗脑卒中后吞咽障碍的临床研究进展[J].临床神经外科杂志,2018(01):77-80.
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