作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科 鲍其远
近期，美国国家综合癌症网络(NCCN)更新了
传统化疗对于骨恶性肿瘤疗效是否能达到瓶颈？
2017版NCCN指南较2016版最主要改动为：对于新辅助化疗反应差的骨肉瘤患者，术后化疗方案推荐中“考虑更换化疗方案(2B)”改为了“维持原方案或更换化疗方案(2B)”。造成这一改动的最主要原因是最新的一项大规模多中心EURAMOS研究(涵盖2000例患者)结果表明：对于术前MAP新辅助化疗方案反应差(肿瘤坏死率<90%)的骨肉瘤患者，术后加用IE(MAPIE方案)的“五药方案”与维持原方案相比，虽然术后12个月时无事件生存率(EFS)似乎有所提高，但在术后36个月起两组患者EFS及总体生存率(OS)差异并无统计学意义。因此“强化”化疗方案似乎仅稍稍“推迟”了转移而并不能带来生存获益。
回顾文献笔者不难发现，早在2011年一篇关于骨肉瘤化疗方案的系统综述中，对于两药方案(5种)、三药方案(8种)、四药方案(7种)涵盖142个临床试验的文献回顾结论发现：骨肉瘤的三药方案优于两药方案，但四药方案并不优于三药方案；对于新辅助化疗不敏感患者，提高化疗剂量或更换化疗方案并不能改善患者预后。因此，在经典MAP方案基础上，如何进一步提高骨肉瘤化学药物疗效近年来进展有限。反观骨肉瘤的大数据，近30年来其总体疗效并无明显提高，也从另一个侧面反映了传统化疗药物目前遭遇的研究“瓶颈”。
相反，尤文肉瘤的化疗改进对于患者的生存获益受到2017版NCCN指南的认可：其主要体现在：(1)多药联合：对于初诊非转移尤文肉瘤的临床研究发现，在VACD基础上加上IE方案交替使用(VACD-IE)而总疗程不变的前提下可进一步提高5年总体生存(72%比61%)，降低局部失败率(11%比30%)；四药联合VAIA基础上加用
恶性骨肿瘤转移灶与原位灶的异质性问题
尤文肉瘤或是骨肉瘤的临床干预性研究都存在一个共同问题－恶性骨肿瘤转移灶与原位灶的异质性问题。对于尤文肉瘤，NCCN指出：增加药物种类(四药或五药联合)仅可使初诊非转移尤文肉瘤患者获益，而对于初诊伴转移患者，增加化疗药物种类并不能提高疗效。此外，高剂量化疗联合干细胞移植(HDT/SCT)对于初发伴转移尤文肉瘤的疗效也不确切。因此强化化疗方案似乎仅能“预防”尤文肉瘤的转移，但无法“治疗”已经形成的转移病灶。米伐木肽(MTP-PE)作为一种骨肉瘤治疗新药，尽管其在美国FDA未予以批准，但NCCN指南在讨论部分指出传统化疗联合米伐木肽仅能改善初始无转移骨肉瘤患者预后，其对于初始伴转移骨肉瘤患者预后无明显改善。从术后化疗效果上看，传统MAPI方案对于初诊不伴转移骨肉瘤治疗的2年无事件生存率(2yrEFS)为75%，而对于初诊伴转移骨肉瘤，2yrEFS仅21%(与化疗前时代接近)，提示经典化疗方案对于早发的肺转移病灶治疗效果仍不明确。由此可见，恶性骨肿瘤肺转移灶较原位灶相比对于化学治疗的反应存在明显异质性。
恶性骨肿瘤监测尚无理想分子标志物
NCCN2017版指南仍然延续以往，将LDH作为尤文肉瘤的初始评估指标；LDH，ALP作为骨肉瘤的初始评估指标。但在NCCN讨论部分指出：多因素分析发现，这些标记物并不是骨肉瘤预后的独立危险因素，提示其很可能是肿瘤体积、年龄等因素的伴随改变，因而临床价值有限。根据笔者既往经验，LDH、ALP在骨肉瘤、尤文肉瘤的术后监测中即使升高也往往伴随于影像学复发、转移的发生，其并不能很好地作为早期“预警”生物写标记，因此临床价值值得商榷。而回顾最新研究进展及临床研究，一些基于基因层面的分子标志物研究-如GWAS研究、基因表达谱研究(NCT01047878)以及新兴的体液诊断技术-如循环肿瘤细胞(CTC)(NCT00588510)等可能是今后恶性骨肿瘤分子标记物的发展方向。
骨肉瘤转移灶的外科治疗仍缺乏研究
既往对于非转移骨肉瘤的综合治疗研究相对深入，然而对于早发及迟发转移的骨肉瘤由于缺乏研究。首先NCCN2017版指南对于初发转移和治疗后转移的远期疗效问题上并无给出明确数据，而从欧洲指南所给出长期生存率上看，前者接近25%，后者不足20%。
其次，在初发伴肺转移骨肉瘤的治疗上，与既往相似，治疗方案计划等仍然显得较为模糊。而欧洲指南对于早发骨肉瘤的治疗观点显得较为积极，ESMO2014中提到：初发伴转移的骨肉瘤患者处理原则和治疗目标接近非转移性骨肉瘤，其总体治愈率达到25%(高于复发转移性骨肉瘤10%～20%治愈率)对于一部分转移灶可切除患者，可有近40%长期治愈率，而经过筛选和评估后，其中一部分患者预后可能与非转移性骨肉瘤患者相似甚至一致。
最后，NCCN2017版指南中除了指出完整切除所有已知转移灶可能改善骨肉瘤预后以外，对于转移灶手术时机的安排、围手术期全身药物使用等细节问题并无明确建议。针对初始伴转移骨肉瘤，NCCN2017版指南建议首先进行常规术前化疗+原位灶局部治疗，并“考虑”转移灶切除术。然而转移病灶切除的时机应当安排在原位灶手术同时？原位灶手术之后？或者术后化疗结束以后？结合文献以及笔者以往的经验，可以将初发伴肺转移患者术后化疗1个周期，治疗期间出现肺转移后化疗1个周期(约3个月)作为观察“窗口期”，对于再次评估全身控制情况稳定患者施行转移灶R0切除可能更为合理。而对于术后2年以内出现的可切除病灶，可酌情给予全身药物控制后施行转移灶切除术，对于术后2年以上迟发的可切除病灶可考虑直接行转移灶手术。
分子靶向药物具有一定前景
2017版NCCN指南与2016版相比，骨肉瘤、尤文肉瘤的二线药物方案并无改动，其中对于骨肉瘤的二线药物方案中，索拉菲尼±
与2016版指南相同，免疫调节药物米伐木肽尽管未被列入2017版NCCN推荐，但在讨论部分给予一定篇幅。骨肉瘤的免疫治疗历史可追溯到100年前，而在1975年已有研究表明手术联合卡介苗素(BCG)可改善骨肉瘤患者预后。米伐木肽是BCG分支杆菌细胞壁肽聚醣成分胞壁酰二一种人工合成衍生物，而利用一项接近700例患者的大规模多中心临床III期实验(INT-0133)表明化疗联合米伐木肽对于初诊的骨肉瘤患者的6年总体生存率从66%提高至77%，效果可谓惊人。因此米伐木肽被欧盟药品管理局(EMA)获得批准作为年龄<30岁、R0手术切除的非转移骨肉瘤的化疗联合用药，并列入欧洲骨肿瘤指南(2C)。然而由于缺乏更多临床研究证实，该药尚未通过FDA批准。
此外，近年来对于骨肉瘤的新型分子靶向药物-如PD-1/PDL-1抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等研究发展迅速。
尤文肉瘤在目前NCCN指南中尚无明确靶向药物推荐，由于其往往存在特定基因易位t(11；22)(q24；q12)而形成EWS-FLI1融合基因，其理论上是尤文肉瘤治疗的理想药靶。目前针对EWS-FLI1融合基因功能的LSD-1抑制剂能够从表观遗传层面“关闭”该基因功能，在临床前研究已取得突破新进展。因此，尤文肉瘤的药物治疗前景十分值得期待。
来源：中国骨与关节杂志2018年1月第7卷第1期
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