作者：王文梅，段宁，南京大学医学院附属口腔医院

复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ucler，RAU），又名复发性阿弗他口炎（recurrent aphthous stomatitis，RAS），是最常见的一种口腔黏膜病，其患病率高居口腔黏膜病之首（10%～25%，甚至更高）。RAU最初于1898年由Johann von Mikulicz-Ra-decki命名，所以又将Lehner's分型中的轻型RAU称之为Mikulicz's口疮。RAU以反复发作的口腔黏膜溃疡为主要表现，病损多呈圆形或椭圆形，有周期性、复发性、自限性，具有“黄、红、凹、痛”的临床特征。目前，RAU的临床分型有一定局限性，RAU（特别是顽固性RAU）的治疗仍比较棘手。

1.RAU的分型、分类及命名

1.1国际分型

目前临床上RAU的分类主要沿用的是1968年提出的Lehner's传统分型方法，该方法根据患者的临床特征（如溃疡大小、数量和是否形成瘢痕等）将RAU分为3型：轻型、重型及疱疹型。1969年，Cooke在考虑了系统型疾病的基础上，将RAU分类为：小型、大型、疱疹样型及白塞病。除了以上的分类方法，国外有些学者把复杂难治的或严重的RAU单独列出讨论。这类RAU都有共同的特征：严重的几乎持续、多发的口腔溃疡，或持续的大于3个溃疡。部分学者认为这类RAU可能发展成为白塞病。

1.2国内对复杂难治的RAU的命名

在CNKI检索的文献中，最早可以查阅到北京市口腔医院牙周病科针灸室于1956年在采用针灸疗法治疗口腔疾患中提出了顽固性溃疡的概念；1978年，肖学和等应用中西医结合治疗顽固性口腔溃疡，取得了一定疗效；1982年，许姜泽将一种药物治疗效果不佳的较难治愈的口腔溃疡定义为顽固性感染性口腔溃疡或口腔顽固溃疡。此后，还有多位学者描述了顽固性复发性口腔溃疡或顽固性口腔溃疡。总结其特点为：发病时间长（病程超过半年、1年或2年），间隔时间短，反复发作（溃疡复发频率≥1次/月，甚至连续不断），溃疡症状重，经服用各种中西药物效果不甚理想；须排除全身系统性疾病引起的溃疡（如白塞病、自身免疫性疾病）、药物引起的口腔溃疡、创伤性溃疡等。2000年，郑际烈根据临床诊断与治疗的特点，把RAU细分为以下4类：普通型、系统型（白塞病）、独特型（成人型、青少年型腺周口疮）、表征型（如肝外表现、肠外表现、血液表征、病毒感染表征、克罗恩病等）。

1.3笔者的观点

从临床角度看，以上这些分型的实用意义不大。而且对RAU的典型特征——周期性、复发性，以及治疗效果等情形未完全考虑进去。为了恰当地诊断和治疗RAU，对RAU患者的临床评估除了需要基于形态学、严重程度（轻与重）进行分类外，还要关注溃疡复发的频率和疗效，同时排除其他原因导致的严重口腔溃疡以及系统性疾病相关的复杂口腔炎症。因此，笔者检索国内外文献，参考国内外学者的研究，总结RAU患者临床资料，排除系统性疾病和全身性疾病的口腔表现，并综合专家的意见，将RAU分为两类：一类发作频繁或几乎连续性复发（每月发作至少1次，累计50%以上的时间口腔黏膜伴有溃疡），间歇期短，称为顽固性RAU；另一类发作不频繁，数月发作一次，间歇期长，称为普通性RAU。普通性RAU不用药或通过一般药物治疗（局部用药、口服维生素类等）也能很快愈合。而顽固性RAU对一般治疗药物疗效不佳，需要系统的规范化治疗。顽固性RAU严重困扰患者的生活工作，严重影响患者的生活质量，是临床医生关注的焦点，也是患者亟待治疗的疾病。文章第二部分就顽固性RAU的临床治疗进行综述探讨。

2.顽固性RAU的治疗进展

虽然近年来对顽固性RAU治疗的研究逐渐增多，但因其发作频率高、程度严重，治疗较为棘手，目前国内外尚缺乏治疗该疾病的特效药物。普通性RAU患者一般不需要药物治疗或以局部治疗为主；而顽固性RAU患者局部治疗效果不明显，需要进行全身治疗。目前顽固性RAU的治疗主张全身和局部结合、中西医结合、生理心理结合，主要是针对或依据患者的临床症状、病程持续时间、病情严重程度、体质反应状态而定，以消除致病因素、减轻症状、缩短病程、控制复发、缓解病情和促进愈合，甚至需要多学科协同诊疗。本文就目前临床上用于顽固性RAU治疗的药物，如糖皮质激素、沙利度胺、白芍总苷，以及其他免疫调节剂、中医中药等进行综述。

2.1糖皮质激素

糖皮质激素是由肾上腺皮质中分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇，具有调节糖、脂肪、蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。临床局部或全身应用糖皮质激素治疗顽固性RAU获得了肯定疗效。

2.1.1糖皮质激素的局部应用

糖皮质激素的局部应用相对比较方便，副反应小，使用剂型多样、种类繁多，常用药物包括以下几类。（1）软膏类：包括曲安奈德口腔软膏、泼尼松软膏、地塞米松软膏等；（2）膜剂：代表药物为地塞米松贴膜，另外一种含有低剂量（1mg）泼尼松龙磷酸钠的双层口腔贴膜在临床研究应用中取得了不错的疗效；（3）散剂：有复方皮质散等；（4）溶液：有倍他米松含漱液等；（5）黏贴片：有氢化可的松黏贴片等；（6）其他：包括糖皮质激素的喷雾剂、乳膏等剂型。但由于部分局部用药为各单位自制药品，以及超说明书用药、适应证、禁忌证等原因，使得大部分局部糖皮质激素用药未能得到广泛认可。

2.1.2糖皮质激素的全身应用

中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会和中西医结合专业委员会最新通过的RAU诊疗指南提出，对于症状较重或复发比较频繁的患者可以采取全身使用糖皮质激素。糖皮质激素的全身应用在促进RAU病损愈合方面具有显著作用，可以控制急性严重的RAU发作。笔者团队通过给患者口服小剂量泼尼松短疗程治疗顽固性RAU，调节体液免疫，证实能够延长顽固性RAU间歇期，减轻疼痛，且安全有效。此外，小剂量的糖皮质激素还可以与左旋咪唑联合、与肿痛安等中药联合联合治疗顽固性RAU。糖皮质激素中泼尼松为一线全身治疗药物。同时，使用泼尼松也可以降低药物诱导的口腔溃疡的严重程度及发病率。

值得一提的是，糖皮质激素长期大剂量使用易出现肾上腺皮质功能亢进、骨质疏松、血压异常等并发症，因此应谨慎控制药量。对于患有某些疾病的患者，应用糖皮质激素属于相对或绝对禁忌，如：抗生素不能控制的病毒、真菌等感染，胃、十二指肠或角膜溃疡；严重不能控制的高血压、动脉硬化、糖尿病；严重骨质疏松、骨折、肾上腺皮质功能亢进症；严重的精神病和癫痫、心或肾功能不全等。以上患者在被允许使用糖皮质激素情况下，使用过程中需要严密监测。

2.2沙利度胺及来那度胺

沙利度胺及其衍生物目前在临床中用于治疗顽固性RAU取得了一定疗效。在此，有必要回顾一下沙利度胺的治疗疾病历程：沙利度胺为谷氨酸衍生物，又名“反应停”、“酞胺哌啶酮”等，1957年作为镇吐镇静药物投放市场，1961年发现它与“海豹儿”有关而退市，1963年禁止上市；后又因为发现其有免疫调节和抗炎的作用，可用于控制瘤型麻风反应症，使人们对其有了新的认识，再次引起关注。目前沙利度胺已被用于治疗多种疑难疾病，在治疗严重的、难治的口腔溃疡中有缓解疼痛、缩短病程、预防复发等疗效，可以单独或与其他药物联合治疗顽固性RAU。

沙利度胺治疗难治性疾病获得的疗效，引起了人们对其药理作用的广泛关注。研究发现，沙利度胺治疗机制涉及调控多种炎症因子，如TNF-α、IFN-γ、IL-10、IL-12、COX-2以及NF-κB等。沙利度胺的小剂量应用已成为趋势，用量在50～100mg/d治疗顽固性RAU效果好，不良反应小，但维持剂量和疗程尚不统一。沙利度胺常见的不良反应有：致畸性、与总剂量有关但与疗程及每日剂量无关的周围神经炎，还有嗜睡、头晕、便秘、口干、四肢水肿、皮疹等；少见的不良反应有：恶心、深静脉血栓、低血压、心动过缓等。2012年，加拿大有学者报道了沙利度胺可以导致可逆性后部脑病综合征。沙利度胺的不良反应大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退，部分不良反应特别是周围神经炎停药后有不可恢复的可能。

此外，在溃疡性疾病方面，沙利度胺治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关及白血病继发的口腔溃疡患者可获得有益的疗效；其亦可以用于治疗白塞病、克罗恩病、乳糜泻等疾病。临床上，沙利度胺亦被用于治疗儿童的一线顽疾。有文献报道，沙利度胺作为儿童RAU的二线用药，12岁以上的儿童较12岁以下的儿童容易发生周围神经病变，机制有待进一步探讨；在个别报道儿童中有罕见的血栓并发症发生。由于不良反应严重及说明书注明，沙利度胺在儿童中使用受限。来那度胺是沙利度胺的化学类似物，与沙利度胺相比，其不良反应相对较轻。来那度胺最常用于与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者，也可以用于治疗对于不能耐受一线药物或对一线药物治疗无反应的复杂的口腔溃疡以及白塞病，包括青少年的顽固性口腔溃疡。

因为来那度胺结构与沙利度胺相似，因此也需关注该药的副反应。据报道，来那度胺的主要副反应是静脉血栓栓塞，还有全血细胞减少、自身免疫性溶血性贫血、心动过缓、失明、肝功能检查异常、脑缺血、情绪波动、幻觉等。在动物试验中发现，来那度胺诱发畸形的作用与沙利度胺相似，孕妇禁用，说明书建议本品不应在0～17岁患者中使用。鉴于来那度胺有以上的副反应，而且价格昂贵，该药用于治疗顽固性RAU亦受到限制。

2.3白芍总苷

具有调节免疫功能的白芍总苷目前已被用于临床治疗顽固性RAU。白芍总苷是从白芍中提取的一组单萜类物质，其主要成分包括芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等，具有调节免疫、抗炎、护肝、护肾、抗抑郁及影响细胞增殖等功能，在皮肤科、风湿免疫科已经广泛应用。其发挥调节免疫功能的机制可能为：（1）抑制异常活化的单核巨噬细胞功能，抑制其过度分泌IL-1与H2O2，使低下的IL-2恢复正常；（2）可抑制内毒素处理的人单核细胞中细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达；（3）抑制B淋巴细胞的增殖反应，从而抑制B细胞过度分泌IgM、IgG抗体；（4）可增加特异性Ts数目，提高其活性，使Th1/Th2比例恢复正常，并且有保护红细胞膜以及保肝作用。

白芍总苷治疗RAU安全有效，副反应小。RAU患者应用白芍总苷可以减少溃疡数目，总间歇期均延长，与其他药物联合（枸杞多糖、沙利度胺）治疗，检测显示患者体液免疫及细胞免疫状况均有一定改变。

2.4其他免疫调节剂

顽固性RAU，根据全身免疫情况，可以采用免疫调节剂，除以上药物外，还有秋水仙碱、雷公藤多苷、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素等药物。秋水仙碱能减缓疼痛，缩短发作频率，其机制可能是降低了嗜中性细胞的趋化功能。单独用秋水仙碱治疗严重的RAU有效，但停药后易复发。秋水仙碱联合氨苯砜是有效的安全治疗方法，可以用于治疗复杂的溃疡性疾病包括顽固性口腔溃疡。雷公藤口腔缓释膜局部治疗RAU有效。口服雷公藤治疗顽固性口腔溃疡临床亦取得明确疗效。此外，生物制剂如英夫利昔单抗、阿达木单抗等，雌激素，尼古丁替代疗法也可用于治疗难治性口腔溃疡。

2.5中医中药

祖国医学认为，RAU属于“口破”、“口疡”、“口糜”、“口疮”等。《内经》曰：“夫口之为病……或为糜烂生疮，原其所因，未有不因七情烦扰，五味过伤之所致也。”《寿世保元·卷六·口舌》“一论上焦虚热，发热作渴，饮食劳役则体倦，此内伤气血，而作口舌生疮者……一论口疮连年不愈者，此虚火也。”与顽固性RAU的特征符合。祖国医学对顽固性RAU的诊治也是百家争鸣、百花齐放。顽固性RAU常虚实夹杂，临床用药需要虚实论治，当根据具体病情辩证分析、病症结合，辨证施治可根据四诊八纲进行。

2.5.1局部治疗

心脾积热证者用珠黄散、锡类散、冰硼散等散剂涂布。阴虚火旺证者可用养阴生肌散涂布。阳虚伏火证者可用阳和汤漱口。口疮属阳虚伏火者，可选用附子、吴茱萸等研末脂调敷足心或肉桂泡水含漱以温通气血，敛火生津。五倍子磨粉敷于溃疡面以促进溃疡愈合。

2.5.2全身治疗

脾胃伏火型宜清热泻火、凉血通便，方用凉膈散、清胃散、玉女煎等。心脾积热宜清热泻火，方用导赤散，泻黄散等。肝郁蕴热型宜清肝泻火、理气凉血，方用龙胆泻肝汤、小柴胡汤等。阴虚火旺型宜滋阴清热，方用六味地黄汤、杞菊地黄汤、甘露饮、知柏地黄丸等。脾虚湿困型宜健脾利湿，方用健脾胜湿汤、平胃散等。气血两虚型宜气血双补，方用补中益气汤、参苓白术散等。阳虚浮火型，方用附子理中汤、八珍汤。

2.5.3针灸（1）体针：取合谷、曲池、足三里、颊车、承浆，虚证用补法，实证用泻法，中度刺激。（2）耳针：取心、脾、肝、肾、口、咽喉穴，埋针。（3）灸法：艾灸神阙穴。神阙穴为心肾交通之要点，任脉之要穴，灸之可起到温阳通络，流通血脉的作用。2.6心理治疗顽固性RAU发作频繁、间歇期短，常给患者生活上造成一定的影响，并使其对疾病的预后有不同程度的担心，导致焦虑、抑郁、心因性躯体化症状、睡眠障碍和社会支持降低等。因此，顽固性RAU必要时需要辅助一定的心理治疗。

3.预防

顽固性RAU的发生在很大程度上与患者个人的全身情况相关，在日常生活中，注意口腔卫生、避免辛辣刺激食物、避免过度疲劳、保证充足的睡眠时间、注意生活规律、注意膳食均衡、养成定时排便的习惯防止便秘、保持心情舒畅等，尽量避免诱发因素，可减轻发作频率。

4.展望

正确地认识顽固性RAU，对目前的临床工作而言，是非常必要、迫切的一项工作。通过科学、系统的研究，尝试在RAU新分型基础上，明确顽固性RAU的疗效，使治疗决策建立在科学证据的基础之上，符合循证医学的原则，并探索确定顽固性RAU的治疗规范，对于合理使用医疗资源、提高治疗成功率、提高患者生活质量都有着重大的意义。同时，在保障医疗质量、保障医疗安全的同时，也必将带来良好的经济效益和社会效益。

来源：王文梅,段宁. RAU分型探讨及顽固性RAU治疗进展[J]. 中国实用口腔科杂志,2017,10(09):513-517.

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