发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN）是化疗的主要剂量限制性毒性，接受常规化疗的患者中有25%~40%的患者会发生FN。中性粒细胞计数的变化和患者的生活质量有关。聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）与内源性G-CSF的作用机制相同，是一种糖蛋白，可与粒系祖细胞或成熟中性粒细胞表面的特异性受体结合，具有促进粒系祖细胞的增殖分化、增强中性粒细胞吞噬和杀伤能力的作用。为了确定我国首个上市的PEG-rhG-CSF预防淋巴瘤患者化疗后发生中性粒细胞减少症的有效性和安全性，由中山大学肿瘤防治中心作为组长单位，联合国内其他21家医院，于2013年9月至2016年2月，对PEG-rhG-CSF进行了前瞻、多中心、开放性临床研究，其结果报告如下。
病例与方法
1．病例
来自22家医院。①入组标准：年龄≥18岁；经病理组织学或细胞学确诊的霍奇金淋巴瘤（HL）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）（除外高度侵袭性淋巴瘤如淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤）患者；需要接受多周期单纯化疗患者；KPS评分≥70分；血常规正常；肝功能指标在正常值上限的2.5倍以内；肾功能指标均在正常范围。所有患者均已签署知情同意书。②排除标准：淋巴中枢受累；接受过造血干细胞移植或器官移植；目前有难以控制的局部或全身感染者；入组前4周内采用同类其他受试药物或接受其他药物临床试验者；对PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及对大肠埃希菌表达的其他制剂或蛋白过敏者。
2．研究药物
PEG-rhG-CSF为石药集团百克（山东）生物制药有限公司产品，批号为201302P01、201403P01。患者体重≥45 kg者每个化疗周期每次给予6 mg，<45 kg者每次给予3 mg。
3．研究设计
本研究是一项多中心、开放、单臂临床研究，试验设计如图1所示。所有患者在每个疗程（21、28 d方案）第3天（化疗后第2天）给予PEG-rhG-CSF，第5、7、9、11、13、17、21或28天±1 d观察中性粒细胞绝对计数（ANC）与中性粒细胞减少的最低值，每个化疗周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率、FN的发生率与持续时间、接受抗生素治疗的患者比例以及药物不良反应的发生率和严重程度。
若患者FN风险>20%[既往接受过化疗或放疗持续中性粒细胞减少、肿瘤累及骨髓、近期手术和（或）开放性伤口、年龄>65岁接受足剂量化疗]，首个化疗周期即使用PEG-rhG-CSF称之为初级预防。入组患者经过1个疗程化疗后，出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，并计划在后续疗程使用相同的化疗方案，则在后续的每个疗程预防性使用PEG-rhG-CSF称之为次级预防。
4．统计学处理
所有数据采用SAS 9.3软件进行统计学分析。所有的统计学检验均采用双侧检验，P≤0.05为差异有统计学意义，可信区间采用95%的可信度。计量资料多组间比较采用协方差分析，利用校正均数进行两两比较；计数资料利用卡方检验进行多组间比较，利用Bonferroni校正计算校正的P值和置信区间进行两两比较。计数指标采用绝对数和相对数结合描述，与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。两组疗效指标的比较采用符合方案数据集（PPS），以实际观测值计算。各种发生率采用卡方检验，ANC前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，中性粒细胞从最低值恢复时间比较采用秩和检验。
结果
1．患者基本情况
计划入组400例患者，实际入组410例患者，其中男216例（52.68%），女194例（47.32%），年龄（53.21±15.05）岁，>65岁者101例（24.63%）。入组患者KPS评分为（88.54±7.49）分，ANC（4.27±2.67）×109/L，体重（61.88±11.12）kg。
410例患者中HL27例（混合细胞型4例，未知型23例），NHL383例（弥漫大B细胞淋巴瘤235例，外周T细胞淋巴瘤25例，滤泡性淋巴瘤23例，小淋巴细胞淋巴瘤15例，套细胞淋巴瘤12例，间变大细胞淋巴瘤5例，脾边缘带淋巴瘤3例，Burkitt淋巴瘤2例，淋巴浆细胞淋巴瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、灰区淋巴瘤各1例，未知型60例）。既往化疗者227例（55.36%），未化疗者181例（44.15%），未知者2例（0.49%）。
违背入选/排除标准8例（1.95%），失访35例（8.54%），发生不良反应者19例（4.63%），出现符合终止研究标准者12例（2.93%），疾病进展或复发15例（3.66%），最终有321例（78.29%）进入PPS。
2．采用PEG-rhG-CSF预防治疗对患者中性粒细胞减少症发生的影响
接受初级预防的321例患者，256例（79.75%）进入PPS，第1~4个治疗周期，Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率差异无统计学意义（P=0.103），Ⅲ度中性粒细胞减少症的发生率差异无统计学意义（P=0.483）（表1）。接受次级预防的89例患者，65例（73.03%）进入PPS。给予PEG-rhG-CSF支持后，第1~2个治疗周期，Ⅲ度中性粒细胞减少症的发生率较筛选期均显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）；第1~3个治疗周期，Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率较筛选期均显著降低，差异有统计学意义（P<0.001）（表2）。结果显示，预防性使用PEG-rhG-CSF能够有效降低淋巴瘤化疗患者Ⅳ/Ⅲ度中性粒细胞减少症的发生率，且初级预防的疗效优于次级预防，多周期使用疗效一致。
3．采用PEG-rhG-CSF预防治疗对患者ANC的影响
第1个周期给予化疗药物前，ANC为（4.95±3.92）×109/L，给予PEG-rhG-CSF后化疗第3天ANC达到峰值，为（22.35±18.21）×109/L，化疗第7天ANC降至最低（6.35±7.41）×109/L；在PEG-rhG-CSF持久作用下，后续ANC缓慢上升，化疗第21天ANC为（4.78±2.97）×109/L。第2、3、4个治疗周期ANC最低值均出现在化疗第7天，分别为（5.68±6.90）×109/L，（6.80±7.39）×109/L，（5.64± 5.61）×109/L，化疗最低值均>2.0×109/L（图2）。结果显示，预防性使用PEG-rhG-CSF能够提高ANC最低值，从而减少中性粒细胞减少症的发生率。
4．采用PEG-rhG-CSF预防治疗对患者FN发生的影响
接受初级预防的受试者，第1治疗周期FN发生率为3.52%（9/256），第2~4个治疗周期分别为0.39%（1/256）、2.54%（5/197）、2.04%（3/147）。接受次级预防的受试者，在筛选期FN发生率为16.92%（11/65），使用PEG-rhG-CSF支持后，FN发生率在第2~4个治疗周期中分别下降至1.54%（1/65）、4.62%（3/65）、3.77%（2/53）。结果显示，多周期使用PEG-rhG-CSF，后续治疗周期FN发生率都显著降低。初级预防使用PEG-rhG-CSF，FN发生率低于次级预防（3.52%对16.92%）。
5．采用PEG-rhG-CSF预防治疗对患者接受抗生素治疗的影响
在4个化疗周期中，淋巴瘤患者由于预防性使用PEG-rhG-CSF，有效地减少了Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率，整个化疗期间接受抗生素化疗者的比例为34.39%（141/410）。
6．安全性评估
本研究共计330例患者发生1 586例次不良事件，发生率为80.49%（330/410）。与PEG-rhG-CSF可能有关的不良事件发生率分别为4.63%（19/410），最常见的不良反应为骨痛[3.90%（16/410）]，其他不良反应发生率均低于1%（表3）。一般持续2~3 d，大部分患者能够耐受。对于中度骨痛，给予非甾体抗炎药（布洛芬、双氯芬酸钠）治疗后即可缓解。
讨论
淋巴瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，目前主要治疗方式为化疗、放疗。尽管HL患者对化疗敏感，但最终初治完全缓解的患者中仍有近1/3出现复发，有研究者发现临床分期、贫血及年龄是影响患者预后的因素[5]。并且约50%的进展期淋巴瘤患者临床完全缓解后出现复发或对诱导化疗不反应，需要进行挽救治疗即大剂量化疗。而无论是一线治疗方案，还是复发挽救方案，患者发生中性粒细胞减少症是主要剂量限制性血液学不良反应。
Nowakowski等研究发现，弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受来那度胺联合R-CHOP方案治疗时3、4级血液学不良反应发生率分别为93%、77%，其中Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率分别为13%、75%。同时随着化疗药物剂量的增加，在化疗中期患者Ⅳ度中性粒细胞减少症发生率为19%；FN的发生率为4%且中位持续时间为3 d。相应地，与剂量限制性毒性不良反应相关的住院治疗和抗生素使用等费用均随之增加，从而加重患者的经济负担。
rhG-CSF是中性粒细胞减少的主要治疗药物，由于血浆半衰期短，在化疗周期中需要多日连续给药才能维持相应的血药浓度。PEG-rhG-CSF为长效制剂，血浆半衰期长，每个化疗周期只需给药1次。已有研究报道PEG-rhG-CSF在预防肿瘤患者化疗后中性粒细胞减少症中的疗效肯定，且与每日使用rhG-CSF的疗效相当。
在本研究中我们使用的PEG-rhG-CSF，是由石药集团研制开发的国内首个PEG-rhG-CSF注射液，由一个相对分子质量为20×103的PEG分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成，半衰期可至47 h。我们的研究结果显示，在PEG-rhG-CSF最常见的不良反应为骨痛、乏力和发热，一般持续2~3 d，大部分患者能够耐受，对于中度骨痛，给予非甾体抗炎药治疗后缓解。与文献报道的结果相似，也未发现文献报道的罕见不良反应，如脾破裂、急性呼吸窘迫综合征、严重变态反应等。在给予化疗药后48 h使用PEG-rhG-CSF，第1天ANC达到峰值，随后药物清除加快，从而避免中性粒细胞过度升高；在ANC较低时，PEG-rhG-CSF清除较慢，使ANC维持在稳定范围内持续发挥作用。充分体现了按需动员，避免过度刺激骨髓的作用；在各化疗周期ANC最低值均>2.0×109/L。
因此，显著降低了中性粒细胞减少症的发生率，特别是次级预防筛选期Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率由61.54%降低至20%左右，结果显示次级预防的疗效优于初级预防。FN会导致后续治疗周期中化疗药物剂量减量或治疗延迟，降低临床疗效。使用PEG-rhG-CSF可以降低FN发生率，持续时间为2 d左右。在侵袭性淋巴瘤中，有G-CSF支持的剂量密集化疗方案相比常规化疗方案更能提高患者的无病生存或总生存期。
总之，我们的研究结果显示，PEG-rhG-CSF每个疗程单次应用治疗预防淋巴瘤患者化疗后中性粒细胞减少的安全性好，不良反应发生率低，应用简便，同时能够有效降低淋巴瘤化疗患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少症、FN的发生和持续时间，减少化疗延迟的发生，确保化疗按时按量执行，为淋巴瘤患者控制化疗后中性粒细胞减少症提供了新的选择。
来源：黄慧强, 白冰, 高玉环, 等. 应用聚乙二醇化重组人G-CSF预防淋巴瘤患者化疗后中性粒细胞减少：一项前瞻、多中心、开放性临床研究 [J]. 中华血液学杂志,2017,38( 10 ): 825-830
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