‍‍‍‍‍‍‍‍作者：谭友文‍‍

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原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征、慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病，最近《临床肝脏疾病》（Clin Liver Dis）发表了一篇名为《原发性硬化性胆管炎：消化科医生和肝脏科医生应该知道的疾病》的文章，现结合病例一并学习摘译。

病例1：男，65岁，长期有皮肤瘙痒，腹泻病史近5年，在当地内科、消化科和皮肤科等长期治疗，诊断溃疡性结肠炎和老年性皮肤瘙痒症。中西药长期治疗未果，近日出现肝功能损伤，总胆红素为5倍ULN（正常值上限），ALT、AST为5～10倍ULN，ALP、GGT也分别2～3倍ULN，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，临床考虑药物性肝炎可能。但影像学提示肝硬化，肝组织学进一步检查。

图 1  胆管“洋葱皮”样纤维化

病理解读：汇管区见中隔胆管淋巴细胞浸润，空泡样变，胆管周围炎症细胞浸润，呈“洋葱皮”样纤维化。纠正诊断为原发性硬化性胆管炎（PSC）。

病例2：女，69岁，3年前出现肝功能异常，尤其以ALP和GGT升高为主，B超提示肝硬化，查自身免疫性抗体，尤其AMA、GP210和SP100等均阴性，临床考虑AMA阴性的原发性胆汁性胆管炎（PBC），予熊去氧胆酸长期治疗，肝功能好转，近一月出现腹水，肝功能恶化住院治疗。再次检查各种抗体仍阴性，磁共振胰胆管造影（Magnetic Resonance Cholangiopancreatography,  MRCP）提示肝脏2、3级胆管节段性狭窄。纠正诊断为原发性硬化性胆管炎（PSC）。

图2 胆管节段性狭窄

PSC是一种以胆道胆管为病变的慢性特发性肝病,先是肝内外胆管的炎症、破坏、再纤维性，最后闭塞性过程，诊断是基于血清酶的异常，尤其胆酶在胆汁淤积情况下典型升高，典型的胆管造影表现包括胆管不规则、多发局部狭窄和扩张、胆道弥漫性狭窄伴正常扩张段形成串珠样改变。这种疾病往往是渐进的，导致纤维化、肝硬化和终末期肝病。

PSC的流行病学及自然史

PSC的患病率和发病率存在区域差异性，北美和欧洲的流行率为6～16/10万，发病率为0.9～1.3/10万。PSC患者的诊断中位年龄约为41岁，男性比女性更常见。70%～80%伴有炎症性肠病（IBD），最常见的是慢性溃疡性结肠炎，有报道可达10%。 

自然史也相差非常大，PSC从数年到数十年，患者可出现瘙痒、右上腹腹部不适或急性细菌性胆管炎。相当一部分PSC患者会伴发炎症性肠病(IBD)。本例患者1，虽然具有多年的瘙痒，IBD等病史，在开始也没能得到诊断，肝功能的异常到我院肝脏病理才得以修正，可见对PSC的患病率和自然史的研究非常困难。

PSC的生化指标

大约50%的PSC患者没有临床症状，但被诊断出来后，在常规血液检查中可检测到肝酶升高，出现胆汁淤积时，ALP比氨基转移酶的升高更显著。血清胆红素在诊断时通常是正常的，但是在胆汁淤积时升高明显。在早期PSC中，血清白蛋白和凝血酶原的水平通常是正常的。自身抗体评估通常没有帮助。然而，抗嗜中性粒细胞特异性抗体在80%至88%的PSC患者中呈阳性，但这一发现的临床意义还不清楚。由于医疗条件等原因导致部分患者无法进行造影检查确定诊断。本例的第二例，开始没重视胆管MRCP的检查，也是延迟诊断的原因。

PSC的影像学检查

当怀疑PSC时，最有用的检测是磁共振胰胆管成像（MRCP）。 这种成像方式允许放射科医师间接观察胆管，评估纤维化、胆管结构改变、炎性狭窄或胆管扩张区域。

PSC的经典特征包括肝内和/或伴有上游扩张的肝外胆管。这些变化是弥漫的；然而，在20%的情况下，这个变化只涉及肝内胆管。胆汁淤积性生化指标和MRCP显示PSC的经典弥漫性胆道改变足以做出诊断。

图3 MRCP显示经典的PSC胆管变化

经内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)：以往ERCP被认为是诊断PSC的金标准，尤其是对诊断肝外胆管及一级肝内胆管等大胆管型PSC上意义较大。PSC典型的影像学表现为肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁僵硬缺乏弹性、似铅管样，狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样表现。进展期患者可显示长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张，当肝内胆管广泛受累时可表现为枯树枝样改变。

PSC的肝穿刺

PSC的诊断主要依赖影像学，肝脏活组织检查对于诊断PSC是非必须的。但约有5%的PSC患者为小胆管型PSC，病变仅累及肝内小胆管，此部分患者胆道成像无明显异常发现。肝活组织检查对于诊断胆道影像正常的小胆管型PSC是必需的。组织学上肝内大胆管的改变与肝外胆管所见相似，胆管纤维化呈节段性分布，狭窄与扩张交替出现；肝内小胆管典型改变为胆管周围纤维组织增生，呈同心圆性洋葱皮样纤维化，但相对少见。在病理组织学上将PSC可分为4期。I期：即门静脉期，炎症改变仅局限在肝门区，包括淋巴细胞浸润，有时为嗜中性粒细胞向胆管浸润，胆管上皮变性坏死等，可以有不同侧重的表现，还可以出现胆管上皮的血管化和胆管增生；II期：即门静脉周围期，病变发展到肝门周围实质的炎症性改变，出现肝细胞坏死、胆管稀疏和门静脉周围纤维化；III期：即纤维间隔形成期，纤维化及纤维间隔形成及(或)桥接状坏死，肝实质还表现为胆汁性或纤维化所致的碎屑样坏死，伴有铜沉积，胆管严重受损或消失；IV期：即肝硬化期，出现胆汁性肝硬化的所有表现。

PSC的管理

迄今为止，还没有已知治疗PSC的有效手段。研究最多的是熊去氧胆酸（UDCA）在原发性胆道胆管炎中的益处。然而，8项临床试验的荟萃分析确定UDCA没有减慢PSC的进展。虽然在15mg/kg/d的剂量下，可能有一定效果。最近的一些研究表明，肝功能正常的患者，中度剂量UDCA的生物化学治疗具有更好的预后，特别是经过治疗ALP可以正常的患者。也是基于这样的观察，很多医生选择进行UDCA治疗，以观察患者是否可以获得ALP正常的应答，如果有效，那么UDCA将无限制地治疗下去。如果治疗6月后，肝功能不能获得有效应答，那么应当停用UDCA。

目前正在进行试验性研究，希望能够找到有效的治疗方法。二乙酸是一种半合成胆汁酸类似物，是一种类法尼醇X受体激动剂。二乙基乙酸是美国食品与药物管理局批准的治疗原发性胆道胆管炎的药物，研究正在进行中。免疫抑制治疗没有证明对PSC的临床获益。曾有报道，特别是在儿科人群中支持使用口服万古霉素以改善肝脏生化指标的病例系列数据，并改善临床症状，然而，这还需要进一步的研究与取证。 

PSC的预后

与一般人群相比，PSC患者发生胆管细胞癌（CCA）的风险几乎增加了400倍。每年CCA发生率为1%～2%，30年CCA发病率为20%。定期监测CCA是PSC作为患者管理策略的最重要部分。重要的是，CCA的发生并不与肝硬化相关。这与肝细胞癌不一样，肝细胞癌一般好发于肝硬化，这是最近的重要发现。尽管如此，PSC中的肝细胞癌并不多见。CCA的临床特征令人担忧，包括体重减轻、黄疸、转氨酶升高、血清CA19-9升高和高胆红素血症。如果患者出现这些症状时，应进行影像学检查评估恶性狭窄。CA 19-9升高和临床黄疸应进行导管内活检区分良性和恶性狭窄。尽管单独的CA19-9不够敏感，在没有细菌性胆管炎的情况下，CA19-9大于130U/L诊断CCA具有79%敏感性和98%特异性。

总结

PSC是罕见的胆道疾病，可导致生活质量下降，以及终末期肝病和肝移植。临床诊断PSC具有挑战性，需要消化科和肝科医师敏锐的诊断度。大多数PSC患者并发IBD， 这些患者结直肠癌的风险显著增加，进行持续的管理和监测非常必要。

参考文献：

Andrea A. et al.Primary Sclerosing Cholangitis:What the Gastroenterologist and Hepatologist Needs to Know. Clin Liver Dis 2017 Nov;21(4):725-737

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