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激素耐药型肾病综合征（SRNS）是可进展至终末期肾病的儿童常见的肾脏疾病之一，由于其表现糖皮质激素耐药，治疗棘手，并发症多发，是威胁儿童的生命健康的重要疾病之一。

近日，中华医学会儿科学分会肾脏学组对2010年“儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）（三）：激素耐药型肾病综合征诊治指南”进行了修订，旨在帮助临床医生为SRNS患儿选择当前相对较好的诊治方法。

一、 SRNS定义

SRNS是指以泼尼松足量治疗 > 4周尿蛋白仍阳性，除外感染、遗传等因素所致者。又分为初始耐药和迟发耐药，后者指激素治疗1 次或多次缓解后，再次足量激素治疗>4周尿蛋白仍阳性者。

二、 SRNS病理类型

SRNS儿童可见各种病理类型，以非微小病变为主，包括局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)、膜性肾病(MN)。NS初治时见有微小病变(MCD)，少部分患儿出现激素耐药，但由于儿童NS大部分表现为MCD，基数较大，部分重复肾活检结果显示MCD可能为FSGS的早期改变，故MCD在SRNS中约占10%-20%。免疫荧光以IgM或Clq沉积为主的肾病患儿常出现激素耐药。

三、 SRNS治疗

SRNS的治疗相对棘手，需要结合患儿临床表现及并发症、肾脏病理改变、药物治疗反应、药物毒副作用、患儿个体差异以及经济状况等多方面因素选择免疫抑制剂，严格掌握适应证，避免过度用药以及因药物治疗带来的不良反应。治疗原则上首先进行激素序贯疗法，即以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性时，可考虑以大剂量甲泼尼龙（15-30 mg/kg/d) 冲击治疗，每天1次，连用3 d为1 疗程，建议最大剂量不超过1.0 g，冲击治疗结束后继续使用泼尼松2 mg/kg/d 治疗 11 d（大剂量甲泼尼龙冲击+足量口服共2周），如果尿蛋白转阴，参照激素敏感型肾病综合征（SSNS）指南进行泼尼松减量；如尿蛋白仍阳性，建议行肾活检，再根据不同病理类型选择免疫抑制剂，同时泼尼松隔日晨顿服2 mg/kg（泼尼松最大剂量不超60 mg），随后每2-4周减5-10 mg，再以一个较小剂量长期隔日顿服维持，少数可停用[C/Ⅱa]。

1. 不同病理类型SRNS的治疗

不同病理类型SRNS的免疫抑制剂选择：在需要联合免疫抑制剂治疗时，应考虑不同的药物作用机制，采用多药联合理念，力求增加疗效和避免严重不良反应。推荐方案如下：

（1）病理类型为MCD

儿童MCD 绝大部分为SSNS，少部分表现耐药，预后较SSNS 差，数年后部分也可进展至终末期肾病。目前认为病理类型为MCD的SRNS患儿可首选钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)如他克莫司或环孢素A 进行初始治疗[C/I]。目前推荐可选择的药物治疗方法有：

➤ 他克莫司：他克莫司是较环孢素A更为安全、其作用前者比后者理论上强10-100倍，是有效的免疫抑制剂，他克莫司治疗SRNS(MCD)的缓解率达84%-95%[C/I]。

➤ 环孢素A：环孢素A已被广泛应用于SRNS患儿的治疗，临床上不能耐受他克莫司治疗或者其他原因者，可选用环孢素A，其缓解率也低于他克莫司[B/I]，但优于环磷酰胺等其他的免疫制剂。由于其肾毒性的不良反应（肾小管间质纤维化、高血压等）达17%，以及多毛、牙龈增生等，限制了其广泛应用。

➤ 环磷酰胺：观察静脉环磷酰胺冲击的完全缓解率可达82. 4%(B/I)；口服环磷酰胺8-12 周的缓解率70%(C/Ⅱa)，结果表明静脉环磷酰胺冲击治疗较口服环磷酰胺效果更佳。

（2）病理类型为FSGS

儿童FSGS预后差，数年后25%-30%可进展至终末期肾病。蛋白尿是FSGS进展的重要因素，由于FSGS患儿蛋白尿发生自发缓解率很小(<6% )，因此药物治疗旨在控制蛋白尿。目前认为病理类型为FSGS的SRNS患儿可采用钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)如他克莫司或环孢素A进行初始治疗[C/I]。目前推荐可选择的药物治疗方法有：

➤ 他克莫司：他克莫司是较环孢素更为安全、有效的免疫抑制剂，有Meta分析结果显示，他克莫司是安全有效的治疗SRNS（FSGS）的药物，总体缓解率77％，仍有肾毒性的不良反应[A/I]。

➤ 环孢素A：环孢素A 应用于SRNS 患儿的治疗，临床上可用于不能耐受他克莫司治疗者[B/I]，其肾毒性的不良反应同前。

➤ 激素联合环磷酰胺治疗：大剂量甲泼尼龙冲击1-3疗程后，序贯泼尼松口服联合环磷酰胺静脉治疗（疗程6个月-1年），17%的患儿获完全缓解[C/Ⅱb]；ISKDC的研究不推荐口服环磷酰胺用于SRNS-FSGS的治疗[B/Ⅲ]。

➤ 利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种针对CD20阳性的前B细胞的单克隆抗体，有研究显示表现为SRNS 的FSGS部分对利妥昔治疗有效[C/I],但其缓解率要次于激素敏感及激素依赖组。目前还需要大样本多中心的研究来观察其确切的疗效。

➤ 其他：尚有以长春新碱冲击、吗替麦考酚酯( MMF )口服等治疗的报道，有一定的临床疗效，但目前尚无较好的临床证据，有待大样本多中心对照观察其确切疗效。

（3）病理类型为MsPGN

目前国内外尚缺乏有效的治疗方案，可参考选用激素联合静脉环磷酰胺冲击[B/Ⅱb]、环孢素A[C/Ⅱb]、他克莫司等治疗。

（4）病理类型为MPGN

本型可进展为终末期肾病，随访6-11年中有50%的患者进入终末期肾病，20年则90%的患儿进入终末期肾病。可选用大剂量甲泼尼龙冲击序贯泼尼松和环磷酰胺冲击[C/Ⅱa]，也可以考虑选用其他免疫抑制剂如环孢素A[C/Ⅱb]，或他克莫司[C/Ⅱb]，或MMF[C/Ⅱb]，前述几种药物的选择是小样本且专家观点，有待于多中心研究。

（5）病理类型为MN

儿童原发性MN很少，少量患儿可部分或完全自发缓解，随访10 年后20%-30%的患儿可发展至肾功能衰竭。成人MN治疗建议首选ACEI和(或)ARB类药物，若大量蛋白尿、肾功能不断恶化或经上述治疗无明显好转，可选用环孢素A和低剂量泼尼松治疗，至少6个月[C/Ⅱa]，或咪唑立宾[A/Ⅱa]或他克莫司[C/Ⅱb]。尚缺乏治疗儿童MN的经验。

（6）多药联合治疗

对于经上述治疗无效的患儿，经评估除外遗传性SRNS、感染、血栓形成等并发症，可采用多药联合治疗。

2. 辅助治疗

ACEI和(或)ARB仍是重要的辅助治疗药物，不仅可以控制高血压，而且可以降低蛋白尿和维持或延缓肾功能进展；用于肾功能正常或者肾小球滤过率在慢性肾脏病临床分期Ⅰ-Ⅲ期的患儿。

治疗SRNS同时要注意并发症的处理。注意改善高凝状态，防止深静脉血栓形成，可预防性使用抗凝药物如普通肝素或低分子肝素；有高胆固醇血症存在可考虑使用降脂药物如他汀类药物；有肾小管与间质病变的患儿可加用冬虫夏草制剂，其作用能改善肾功能，减轻毒性物质对肾脏的损害，同时可以降低血液中的胆固醇和甘油三酯，减轻动脉粥样硬化；伴有肾功能不全可应用大黄制剂。

点击下载原文：激素耐药型肾病综合征诊治循证指南（2016）

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