作者：韩慧，吕亚林，首都医科大学附属北京安贞医院口腔医疗中心

阿司匹林是临床上常用的非甾体类抗炎药，同时也是心血管系统疾病常用的预防血栓药物。长期使用小剂量阿司匹林（100mg/d）可抑制血小板聚集，预防心血管疾病的发生发展。阿司匹林等非甾体类消炎药物也可用于围手术期的疼痛控制，治疗类风湿关节疾病。但近年来越来越多的研究认为阿司匹林等非甾体类消炎药物会影响骨组织代谢，通过抑制体内环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，尤其是COX-2选择性抑制剂，减少前列腺素（prostaglandin，PG）的生物合成，从而影响骨组织代谢。

1.阿司匹林等非甾体类抗炎药的作用机制

2016年美国预防工作组对阿司匹林的相关指南进行更新，发布了阿司匹林用于心血管疾病，结直肠癌的一级预防指南。据统计美国每年有3千万到7千万张非甾体抗炎药的处方，在临床应用较为广泛。阿司匹林等非甾体类抗炎药主要通过抑制COX的活性，减少PGs的合成从而发挥作用。有研究表明PGs是骨组织代谢的调节剂，可刺激破骨细胞的骨吸收和成骨细胞骨形成。其中PGE2在骨中含量丰富，可介导各种病理性骨吸收骨破坏的骨形成，包括骨折愈合过程中的组织重塑。PGs合成的关键酶是COX，主要有三种亚型。COX-1和COX-2都在成骨细胞中表达，有研究认为COX-2是成骨细胞代谢产生PG的主要酶，在骨组织修复过程中具有重要意义。

2.阿司匹林等非甾体类抗炎药对骨代谢的影响

2.1阿司匹林等非甾体类抗炎药对成骨细胞、骨髓间充质干细胞的影响

阿司匹林等非甾体类抗炎药在细胞水平对骨组织代谢的影响结果不太一致。部分学者认为阿司匹林对成骨细胞的影响与药物的使用剂量有关。杜密等观察浓度分别为1、10、100和1000μmoL/L的阿司匹林对小鼠骨髓基质细胞ST2细胞的影响，通过甲基噻唑基四唑（MTT）测定法测定细胞增殖，通过ALP试剂盒测定ALP活性，结果表明较低剂量（1μmoL/L）的阿司匹林可促进骨髓间质细胞生长，增加成骨活性。同样Bertos的研究，观察20，100和1000μM剂量的阿司匹林对成骨细胞的影响表明，高浓度1000μM阿司匹林处理的成骨细胞样细胞细胞凋亡的百分比增加，而在较低剂量的阿司匹林处理中没有观察到。

冯靖等研究表明中低浓度阿司匹林作用于骨髓基质细胞可促进其成骨细胞特性表达，促进骨代谢合成。通过制备不同浓度阿司匹林（0.5、1、2、5、10mmoL/L）的成骨诱导培养基，观察SD大鼠骨髓基质细胞的细胞增殖情况、碱性磷酸酶表达、骨钙素分泌量、钙结节染色情况，研究结果表明0.5、1、2mmoLl/L浓度阿司匹林可促进BMSCs的成骨性分化，即中低浓度组碱性磷酸酶含量、骨钙素分泌量在不同阶段显著高。14天茜素红染色可见中低浓度组钙结节数量高于对照组。阿司匹林预处理后的成骨细胞可促进骨组织代谢，Cao等将75μg/mL阿司匹林预处理24h的BMSC，接种在卵圆颅骨骨缺损（3 cm×1.8 cm）的小型猪模型中，接种6个月后处死动物观察组织形态，结果表明阿司匹林预处理的BMSC可明显促进颅骨骨缺损的修复，进而推断使用阿司匹林能够促进大动物骨缺损模型BMSC介导的颅骨骨再生。

2.2阿司匹林等非甾体类抗炎药的骨折风险

阿司匹林等非甾体类抗炎药的骨折风险临床研究也不尽相同。黄新虎等在去势Wistar大鼠骨质疏松模型左侧股骨中点制备骨折模型，用克氏针髓内固定，术后随机分为两组，病例组给予阿司匹林灌胃，33mg/次，1次/d，对照组给予等量氯化钠。两组分别于骨折术后2、4、8、12周测定骨密度值，取骨痂，组织学检查，8、12周行放射学观察。研究结果表明阿司匹林能促进去势大鼠骨质疏松性骨折愈合，增加骨质的骨密度和生物力学强度。Vestergaard对服用非甾体抗炎药以及阿司匹林的围绝经期妇女随访10年，测量患者的BMD值，发现服用该类药物相比未服用者的骨折风险增高，但使用阿司匹林不存在骨折风险。也有研究表明阿司匹林的使用可增加骨折风险，Vestergaard对530万丹麦人口中进行了基于人群的流行病学研究的血小板抑制剂阿司匹林的使用与骨折发生率之间的关系，发现低剂量（≤150mg/d）阿司匹林可能增加骨折的风险。

3.阿司匹林等非甾体类抗炎药对植入物骨结合的影响

3.1阿司匹林等非甾体类抗炎药对植入物骨结合的直观影响

近年来逐渐有研究表明阿司匹林等非甾体消炎药物对植入物的骨结合会有不利影响，甚至会导致植入失败。非甾体类消炎药对口腔种植体愈合的临床研究结果不尽相同。Winnett通过回顾性研究观察1979年至2012年某牙科诊所的口腔种植患者围手术期服用非甾体类消炎药对口腔种植体骨结合的影响，据围种植手术期是否使用非甾体类消炎药分为两组，发现使用非甾体类消炎药的患者相比于对照组种植体骨结合失败率明显增大。但也有学者研究认为非甾体类消炎药物对于骨结合没有影响。Sakka将行口腔种植治疗的28名患者是否使用非甾体类消炎药物随机分组，一组给予600mg布洛芬每日四次1周的疗程，另一组不给药。分别观察种植术后3个月及6个月的种植体周围骨形成情况，结果表明布洛芬对口腔种植体骨结合无显着影响。

Alissa的随机双盲安慰剂对照试验，病例组在种植术后给予每天四次600mg布洛芬的1周，观察3个月和6个月的种植体周围骨结合情况，结果也表明口腔种植术后给予短程的布洛芬对牙植入物骨结合无显著影响。钛植入物骨结合的动物实验结果也不一致。Ribeiro采用31只成年雄性Wistar大鼠，在胫骨中放置螺杆形钛植入物，术后随机分两组：病例组（N=17）皮下给予非甾体类消炎药美洛昔康3mg/kg，对照组（N=14）氯化钠溶液，每日一次连续60天，处死动物制备组织切片通过测定骨接触率观察植入物周围的骨结合情况，结果表明美洛昔康用药组显着降低植入物周围的骨愈合。

Goodman也观察到类似现象，在新西兰白兔胫骨中植入钛植入物，在骨整合6周后，进行口服药物治疗4周，饮用水作为对照组，实验组是服用COX-2特异性抑制剂罗非考昔剂量为12.5mg/d，以及非特异性COX抑制剂萘普生钠110mg/kg/d，观察冰冻切片的植入物骨愈合情况，研究表明COX-2抑制剂的服用相比于萘普生钠明显减少了成骨细胞面积，可抑制植入物周围的骨形成。进而他提出目前用于关节炎和其它病症的COX-2抑制剂可潜在地延迟骨折愈合和骨向内生长。Ribeiro在Wistar大鼠胫骨中植入Al2O3喷砂处理的钛植入物，术后给予非甾体类消炎药美洛昔康60天，每日剂量3mg/kg/d，观察处理后的钛植入物与骨接触区，螺纹界限内的新骨面积和骨密度，结果表明Al2O3喷砂处理的植入物可增加骨接触率，但不能逆转COX-2选择性抑制剂对植入物周围的骨愈合的负面影响。

Silva在Wistar大鼠股骨干骨中制备直径为2mm的骨缺损后局部植入骨替代材料，并且给予非甾体类消炎药美洛昔康，评价服药7，14和30天的骨替代材料周围新生骨情况，研究表明非甾体类消炎药的使用延缓了移植物周围的骨修复。也有学者认为非甾体类消炎药对植入物周围的骨结合没有影响。Cook在犬植入钛植入物，植入即刻和术后3、6、9和18周给予非甾体类消炎药吲哚美辛1.0mg/kg/d，观察植入物周围骨结合的情况，表明吲哚美辛的围手术期给药不会显著影响骨结合。但是阿司匹林等非甾体类抗炎药对于改善骨质疏松动物模型的骨密有积极作用。Wei Wistar大鼠的骨质疏松症模型，每天1次33mg的阿司匹林灌胃，观察8周和12周后的骨密度，表明阿司匹林的处理可增加骨质疏松大鼠的骨密度，促进骨质疏松大鼠的骨折愈合。同样Chen的研究，对去势雌性SD大鼠骨质疏松症模型，每日8.93mg/kg，26.79mg/kg，80.36mg/kg阿司匹林灌胃1个月后，进行骨矿物质密度扫描，认为阿司匹林可通过刺激骨形成促进骨小梁骨重塑，改善骨小梁骨的三维结构并增加骨质疏松大鼠中松质骨的骨密度。

3.2阿司匹林等非甾体类抗炎药影响植入物骨结合的作用机制

非甾体类消炎药物延缓植入物的骨结合是抑制COX-2酶活性所致。Chikazu将直径1.0mm的钛植入物置于9周龄雄性COX-2野生型（COX-2+/+）和敲除（COX-2-/-）小鼠的股骨中，观察到在COX-2-/-小鼠中植入物周围的骨中骨钙素mRNA没有表达；而COX-2+/+小鼠皮质骨中，可见见到植入物表面与新形成的骨直接接触，COX-2-/-小鼠中新骨形成较少。这些结果表明COX-2在骨结合中具有重要作用，为COX-2选择性非甾体抑制剂可能干扰骨结合的提供了证据。Chikaz使用8周龄雄性小鼠COX-2野生型（COX-2+/+）和敲除小鼠（COX-2-/-）的顶骨中制作4mm骨折模型，8周和12周后制备切片观察骨折愈区骨修复情况，COX-2-/-小鼠的骨折愈合不佳。

Nagano认为COX-2选择性抑制剂不利于骨结合的机制，是通过抑制Wnt/β-连环素信号通路，这条途径在成骨细胞生长和分化中发挥重要作用。Fujita等制备胶质瘤的小鼠模型，使用COX-2抑制剂阿司匹林或塞来昔布治疗抑制PGE2的产生和延缓胶质瘤的发展，发现COX-2抑制剂抑制了骨髓衍生细胞的胶原形成。还有学者认为选择性COX-2抑制剂可以抑制间充质细胞分化为成骨细胞，影响成骨细胞生成所必需的转录因子的活性，进而抑制成骨细胞分化。

4.展望

随着人口老龄化，越来越多的缺失牙患者选择种植修复，阿司匹林作为心血管疾病，结直肠癌的一级预防用药广泛使用，有关其对于骨组织代谢的影响近年来受到越来越多的关注。目前绝大多数关于阿司匹林类非甾体消炎药物对骨代谢的影响研究结果不尽相同，药物使用的剂量、疗程、方式均会影响研究结果。阿司匹林类非甾体消炎药物使用对口腔种植体骨结合的影响有待于进一步深入研究和探讨。

来源：口腔颌面修复学杂志2017年7月第18卷第4期

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