作者：符跃强 许峰

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染严重威胁儿童健康和生命安全。MRSA感染的治疗应包括对原发感染灶和其他感染部位的及时发现、清除和/或清创(如脓肿引流、中心静脉导管拔除和骨髓炎的清创)。但是，机体不同部位MRSA感染的治疗方案不尽相同，现就2011年美国感染性疾病协会(IDSA)发布的成人及儿童MRSA治疗实践指南(该指南文中简称为IDSA指南)并结合近期相关研究，对儿童MRSA感染治疗进展作简要介绍。

1　MRSA感染流行病学慨述

葡萄球菌分为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。根据对甲氧西林的敏感性可将金黄色葡萄球菌分为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和MRSA 2类。1961年，在英国发现了首例MRSA菌株。20世纪80年代开始，MRSA在全球广泛播散，目前已成为导致重症感染常见的致病菌之一，可引起肺炎、菌血症、心内膜炎、皮肤软组织感染、骨和关节感染及中枢神经系统感染等严重疾病。MRSA对β－内酰胺类抗生素耐药，而后者是临床医师进行经验性抗感染治疗时最普遍选用的药物，这种选择上的习惯将延误有效治疗的起始时机，增加了MRSA感染治疗的难度。

20世纪90年代以前，几乎MRSA感染均与医院(或其他健康机构)及医疗行为相关，这种来源于医院内的MRSA称为医院获得性MRSA(HA－MRSA)。HA－MRSA不仅对甲氧西林和所有β－内酰胺类抗生素耐药，而且对其他许多抗生素耐药。但是20世纪90年代以来，发现在无医院或医疗机构接触史的健康人群中发生MRSA感染，且感染率不断升高，这种MRSA称为社区获得性MRSA(CA－MRSA)。在美国和亚洲，CA－MRSA是导致化脓性皮肤软组织感染最常见的病原菌。CA－MRSA通常仅对β－内酰胺类抗生素耐药，对多数其他抗生素敏感。但是值得警惕的是，CA－MRSA可获得耐药基因，随着时间的推移，近年来其耐药性不断增强，治疗的难度不断增加。一项回顾性研究纳入了208例社区获得性金黄色葡萄球菌菌血症患儿，其中136例为CA－MRSA感染，12例死亡患儿均为CA－MRSA感染。

2　MRSA所致肺炎的治疗

MRSA已成为引起重症社区获得性肺炎的重要病原菌，对于有流感样前驱症状的重症肺炎患者需高度警惕MRSA感染。在痰和/或血培养结果明确之前，对重症社区获得性肺炎且符合以下任何一种条件的患者：(1)需要入住重症监护病房(ICU)住院治疗，(2)影像学检查提示肺组织坏死或空洞性浸润，或(3)脓胸，推荐进行经验性抗MRSA治疗(A－Ⅲ)。对于儿童患者推荐选择万古霉素静脉输注治疗(A－Ⅱ)，也可采用利奈唑胺治疗(A－Ⅱ) 。

万古霉素对肺组织和肺泡液穿透力弱，因此在使用万古霉素对MRSA肺炎特别是呼吸机相关性肺炎进行治疗时存在失败风险。有研究显示在HA－MRSA时万古霉素结合利福平利治疗效果优于单用万古霉素治疗。利奈唑胺因在肺组织药物浓度高，越来越多地应用于MRSA肺炎的治疗。

IDSA指南推荐若患者病情稳定，没有菌血症或血管内感染倾向，且所在地区克林霉素耐药率低的前提下，可选用克林霉素经验性抗感染治疗(A－Ⅱ)。但是国内细菌耐药性监测资料显示MRSA对克林霉素的耐药率高达80.7%，因此不推荐克林霉素经验性治疗MRSA感染。达托霉素因为可以被肺泡表面活性物质灭活，所以不能用于肺炎的治疗。

3　MRSA所致菌血症和感染性心内膜炎的治疗

对于MRSA所致菌血症，临床医师需确定感染来源和病情程度，并去除和/或清创存在的感染灶。对于儿童，IDSA指南推荐使用万古霉素[15 mg/(kg·次)，静脉滴注，每6 h 1次]来治疗菌血症和感染性心内膜炎(A－Ⅱ)，治疗时间为2～6周。治疗时间取决于感染来源，是否合并血管内感染及是否有转移性感染灶等情况而定。进行针对性抗感染治疗的同时，在初始阳性血培养2～4 d再次行血培养检查，以确定菌血症是否被及时清除。研究表明延迟复查血培养是金黄色葡萄球菌菌血症临床治疗失败的危险因素。对于有先天性心脏病、菌血症超过2～3 d或存在感染性心内膜炎的可疑证据时推荐进行心脏超声检查(A－Ⅲ)。

IDSA指南对于儿童菌血症治疗时间的推荐相对简单，儿科医师可参考成人部分进行治疗。成人非复杂性菌血症(定义为血培养阳性患者并符合以下条件：排除感染性心内膜炎；无移植性植入物；最初血培养结果发布2～4 d再次血培养未提示MRSA生长；初始有效治疗72 h内无发热；无感染扩散转移的证据)，万古霉素或达托霉素治疗最少2周。对于复杂性菌血症(患者血培养阳性，但未达非复杂性菌血症诊断标准)，依赖于感染的程度，推荐使用万古霉素或达托霉素治疗4～6周。对于感染性心内膜炎成人患者给予万古霉素或达托霉素治疗6周。

因顾及安全性和有效性，儿童菌血症和感染性心内膜炎可供选择的药物有限。可选择达托霉素[6～10 mg/(kg·次)，静脉滴注，1次/d]进行治疗(C－Ⅲ) 。

因为利奈唑胺对金黄色葡萄球菌是抑菌剂，所以不常规推荐用于治疗金黄色葡萄球菌菌血症或导管相关的菌血症。当存在感染性心内膜炎或血管内源性感染时不能使用利奈唑胺或克林霉素，除非在菌血症迅速清除之后且不涉及血管内感染灶时才能考虑使用这2种药物(B－Ⅲ) 。没有足够的证据支持万古霉素常规结合利福平或庆大霉素来治疗儿童菌血症或感染性心内膜炎(C－Ⅲ)。利福平结合万古霉素治疗自体感染性心内膜炎并不能提高疗效，而且与肝功能损害、药物间相互作用等不良反应相关。

4　皮肤软组织感染

对于住院患者的复杂性皮肤软组织感染(定义为深层软组织感染的患者，手术/外伤性创面感染，大的脓肿，蜂窝组织炎，及有感染的溃疡和烧伤)，IDSA指南推荐采用万古霉素治疗(A－Ⅱ)，也可采用利奈唑胺治疗(A－Ⅱ)。

2014年IDSA更新的指南进一步规范了对于化脓性皮肤软组织感染(疖、痈或脓肿)的治疗。轻度感染为蜂窝组织炎/无脓肿形成的丹毒；中度感染为皮肤软组织化脓性感染伴全身感染症状；重度感染为切开引流和口服抗生素联合治疗失败，或严重损害的宿主防御反应，或全身感染症状伴低血压。轻度感染进行切开和引流。中重度感染除切开、引流外，需对脓液进行细菌培养和敏感性测定；对于MRSA中度感染患者给予复方磺胺甲唑(TMP/SMX)治疗，而MRSA重度感染患者可给予万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、特拉万星等治疗。

5　骨髓炎和化脓性关节炎

手术清创及相关软组织或关节间隙脓肿引流是主要治疗方法，有手术指征时均应及时进行手术治疗(A－Ⅱ)。儿童急性血源性骨髓炎和化脓性关节炎推荐采用万古霉素静脉输注治疗(A－Ⅱ)。如果患者病情稳定无菌血症或血管内感染，确切的治疗时间存在个体性差异，但是化脓性关节炎最短治疗3～4周，骨髓炎治疗6～8周。也可选择达托霉素或利奈唑胺进行治疗(C－Ⅲ)。

6　中枢神经系统感染

MRSA所致脑膜炎，推荐万古霉素静脉使用2周。也可选择利奈唑胺治疗。MRSA感染引起的脑脓肿、硬膜下积脓或脊髓硬膜外脓肿，需神经外科进行切开引流评估。推荐静脉输注万古霉素4～6周。也可选择利奈唑胺治疗。

7　MRSA感染的辅助治疗

在使用万古霉素时，不常规推荐使用蛋白合成抑制剂(如克林霉素和利奈唑胺，A－Ⅲ)，不常规推荐使用静脉输注丙种球蛋白(IVIG)。但是部分专家认为某些MRSA感染所致严重疾病可使用IVIG，如坏死性肺炎或严重脓毒症(C－Ⅲ)。

来源：中华实用儿科临床杂志,2017,32( 6 ): 416-419.

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