李雪莹、肖丽、黄薇、冯雪，四川大学华西第二医院妇产科

育龄期女性子宫内膜异位症（内异症）的患病率为5%~10%，在不孕女性中更高达50%[1]。其治疗方法包括手术治疗、药物治疗或两者联合，其中促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）被广泛应用，但GnRH-a会导致女性体内雌二醇（E2）极度低下，从而出现潮热、盗汗等围绝经期症状和短期的骨质丢失，限制了GnRH-a治疗的持续时间。为减轻GnRH-a带来的副反应，增加治疗的适应性，延长治疗时间，目前主要使用雌孕激素联合、选择性雌激素受体调节剂（如替勃龙等）的反向添加疗法[2]。同时，一些用于围绝经期综合征治疗的中药（如坤泰胶囊等）也被临床广泛应用到反向添加治疗中[3-4]。最近，一种新的低剂量雌激素（1mg）17β-雌二醇和屈螺酮组成的复方制剂——安今益被临床应用于绝经后的激素补充治疗，可以有效缓解绝经症状和预防骨丢失[5]。鉴于药物本身的低剂量和复方制剂的特点，有学者将安今益用于反添加治疗并证明其存在疗效[6]，但尚缺乏与其他反向添加药物的对照研究。本研究采用前瞻性随机对照方法，将腹腔镜手术后进行GnRH-a治疗的内异症患者随机分组，分别接受安今益、替勃龙或坤泰胶囊作为反向添加治疗药物，观察并比较3种药物的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1    临床资料    2013年5月至2014年12月于四川大学华西第二医院经腹腔镜确诊并进行手术治疗的Ⅱ~Ⅳ期内异症或子宫腺肌病患者135例为研究对象。纳入标准：（1）根据1985年美国生育学会修订的内异症分期标准（r-AFS分期）为Ⅱ~Ⅳ期且病理证实内异症，或术中诊断子宫腺肌病。（2）年龄20~40岁。（3）术前3个月内未曾服用激素类药物。排除标准：（1）不宜进行GnRH-a治疗者。（2）合并心血管疾病、高血压、糖尿病等慢性疾病者。（3）恶性肿瘤患者。（4）肝肾功能异常者。（5）不能坚持用药和随访者。本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有纳入对象均签署知情同意书。

1.2    分组及研究方法    所有研究对象均接受腹腔镜下异位病灶切除（卵巢宫内膜囊肿剥离术、盆腔异位病灶切除或电凝术），然后根据随机数字表分为安今益组、替勃龙组和坤泰胶囊组，每组各45例。3组患者均在术后恢复月经第1天（第0周）肌肉注射曲普瑞林3.75 mg，共治疗3次，每次间隔4周，并于第2次肌注时（第4周）分别服用安今益（雌二醇屈螺酮片，每片含1.0 mg 17β-雌二醇和2.0mg屈螺酮,0.5片/次，1次/d）、替勃龙（每片含2.5 mg7-甲基异炔诺酮，1.25 mg/d）、坤泰胶囊（每片0.5g，3片/次，3次/d，连服8周）。

安今益组2例患者拒绝应用第3针曲普瑞林，视为脱落；替勃龙组失访3例，1例因阴道流血拒绝后续治疗；坤泰胶囊组3例患者拒绝连续服用药物，视为脱落，最终126例患者（安今益组43例，替勃龙组41例，坤泰胶囊组42例）完成本研究，脱落率为6.67%，3组患者的年龄、BMI、治疗前月经周期、经期、r-AFS分期等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.3    观察指标

1.3.1    围绝经期症状    采用《中华妇产科学（下册）》（第2版）改良Kupperman评分方法（modified Kupperman menopausalindex, KMI）分别在第4、12周评估受试者的围绝经症状（包括潮热、盗汗等常见症状）。

1.3.2    血清E2及FSH水平    3组患者均于肌注曲普瑞林第2针当日（第4周）和第3针后4周（第12周）抽取静脉血，采用直接化学发光法（全自动化学发光免疫分析仪，SIEMENS）测定血清E2（批内变异系数11.1%，批间变异系数2.0%）和FSH（批内变异系数3.9%，批间变异系数4.5%）水平。

1.3.3    子宫内膜厚度    分别于腹腔镜手术前、肌注第3针曲普瑞林后2周（第10周）行超声检查，记录子宫内膜厚度。

1.3.4    不良反应    记录各组患者治疗期间出现的不良反应，如阴道流血、乳腺增生、血栓、腹部不适、下肢抽搐等。

1.4    统计学处理    使用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示。采用t检验进行组内比较。采用单因素方差分析（one-way ANOVA）进行组间比较。计数资资料采用卡方检验进行组间比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1    围绝经期症状    肌注第1针达菲林（第0周）后，安今益、替勃龙、坤泰胶囊组均陆续出现潮热出汗、失眠、焦虑的围绝经期症状，发生率分别为97.67%（42/43）、97.56%（40/41）和97.62%（41/42），潮热出汗的发生率最高。第4周时，安今益、替勃龙和坤泰胶囊3组的KMI分别为15.56±5.47、15.49±4.94和15.86±4.57，差异无统计学意义（P=0.938）。
反向添加治疗后(第12周时)，3组患者潮热出汗、失眠、焦虑的围绝经期症状得到有效缓解，潮热出汗的比例降低，第12周的发生率分别为58.14%（25/43）、85.37%（35/41）和69.05%（29/42）。第12周时3组的KMI为8.00±2.94、9.05±3.35和9.19±4.11，明显低于第4周，差异有统计学意义（均P=0.000），但3组间的差异无统计学意义（P=0.234）。

2.2    血清学指标

2.2.1    雌二醇    第4周时3组E2水平差异无统计学意义（P＞0.05）。第12周时，3组的E2均高于第4周，但差异均无统计学意义（P＞0.05），且3组间雌激素水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2.2    卵泡刺激素    第4周时FSH水平明显降低，但3组间差异无统计学意义（P＞0.05）。第12周，安今益组和坤泰胶囊组FSH水平较第4周时增高，但均低于正常水平，而此时替勃龙组FSH水平低于第4周，但差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3    子宫内膜厚度    手术前（月经干净后3~7 d）安今益组、替勃龙组和坤泰胶囊组子宫内膜厚度分别为（0.39±0.16）cm、（0.38±0.19）cm和（0.32±0.14）cm，差异无统计学意义（P=0.114）。第10周时，3组内膜厚度分别为（0.17±0.18）cm、（0.18±0.07）cm和（0.16±0.11）cm，均低于治疗前（均P=0.000），但3组间差异无统计学意义（P=0.740）。

2.4    不良反应    随访期间，无严重不良反应发生，未发现乳腺增生、血栓等。4例出现阴道少量流血（安今益组1例，替勃龙组2例，坤泰胶囊组1例），均发生在肌注第1针曲普瑞林后，持续时间最长13 d，未进行处理，自行缓解，未影响后续用药和随访。

表1 两组治疗后各项绝经症状发生率的比较〔n ( %) 〕

表2 两组治疗前后血清 E2、LH、FSH 及 CA125 水平比较 ( x ± s)

3 讨论

内异症具有雌激素依赖性且复发率高的特点，抗雌激素治疗能够有效抑制病变的进展，缓解症状，降低复发率。GnRH-a主要作用是通过下调垂体功能，造成暂时性“药物去势”及体内低雌激素状态，使腹腔镜术后残存的微小病变或一些潜在的肉眼难及的病灶得到抑制、萎缩及退化，以达到预防和延缓复发的目的，因此内异症腹腔镜术后联合GnRH-a被广泛应用。然而长期使用GnRH-a会导致低E2引起的围绝经期症状（如潮热出汗等）以及骨丢失所致的骨质疏松，使患者不愿意和（或）不能长期接受GnRH-a治疗。Barbieri 的“反向添加疗法”基于不同组织对雌激素敏感性不一的特性，将雌激素水平维持在既不刺激异位内膜生长又不引起围绝经症状和骨丢失的水平，可明显缓解低E2引起的围绝经期症状和骨丢失，延长GnRH-a的治疗时间，因此，反向添加药物中的雌激素剂量不能过高，否则引起内膜增生出血而影响GnRH-a治疗效果。目前，替勃龙具有雌孕雄活性且对内膜刺激小的特点，作为反向添加治疗药物的疗效已得到肯定，临床研究表明中药坤泰胶囊作为反向添加治疗药物的效果与替勃龙相当[3-4]。

由1 mg雌二醇和2 mg屈螺酮组成的低剂量雌激素复方口服片剂作为连续联合补充疗法用于绝经后的激素替代治疗，2008年以来在我国被广泛应用于绝经后激素补充治疗[5]。作为低剂量雌孕激素复方制剂在反向添加治疗的研究不多，且缺乏对照研究[6]。

本研究表明，与经典的反向添加治疗药物替勃龙和坤泰胶囊相比，安今益的疗效与安全性与之相当，均可缓解GnRH-a治疗引起的围绝经期症状。含有1 mg17β-雌二醇的安今益的化学性质和生物学功能与内源性人体雌二醇一致，可有效缓解围绝经期症状。替勃龙的主要成分为7-甲基异炔诺酮，有弱雌激素作用，但与雌激素受体的亲和力远远低于雌二醇。所以替勃龙可使血浆雌二醇升高达卵泡早期水平，一定程度上减轻围绝经期症状，但较雌二醇弱。坤泰胶囊作为中药制剂，有升高雌激素水平的作用，但起效较慢[6]。

本研究中，3种反向添加药物使血清E2水平维持在76~91 pmol/L范围内，与以往研究的E2 100.56pmol/L相当[4]。本研究中所采用的反向添加药物剂量偏低，安今益和替勃龙剂量仅每日半片，因而出现血中E2水平不足现象（146.4~183pmol/L），但这些患者的围绝经期症状得到有效缓解，因此，我们认为在短期（3个月）的GnRH-a治疗时，可采用低剂量反向添加药物，既可缓解症状，又可减少阴道流血情况。

在采用GnRH-a和反向添加治疗后，3组子宫内膜均低于手术前，与以往报道类似[3]。子宫内膜的厚度从另一方面反映GnRH-a的治疗效果。安今益中的屈螺酮是17α-螺内酯的衍生物，是一种具有抗盐皮质激素活性的新型孕激素制剂，能防止由于体液潴留而引起的体重增加和高血压等。其药理作用与天然孕酮极为相似，不仅能够拮抗E2对子宫内膜的增长作用，还能够避免大多数孕激素制剂在发挥拮抗雌激素作用同时带来的乳房胀痛等问题。研究表明，屈螺酮有更大的子宫/乳腺效果分离指数，即发挥子宫内膜保护作用的剂量低于刺激乳腺增生的剂量[7]。选择性雌激素受体调节剂替勃龙对子宫内膜厚度无明显刺激作用，也不引起子宫内膜增生[8]。而中药坤泰胶囊在围绝经和绝经后妇女能够明显改善潮热、盗汗等症状而不刺激内膜增生。本研究中的4例阴道流血的原因可能与GnRH-a降调过程中的激素波动有关。

本研究采用的反向添加治疗时间始于GnRH-a治疗的第4周，此时雌激素水平低于73 pmol/L，尽管大多数学者建议反向添加治疗在GnRH-a治疗的第2个月启动，但也存在不同意见，尤其是在较长时间采用GnRH-a治疗时。由于本研究采用的GnRH-a治疗时间仅3个月，患者服用反向添加治疗药物的时间较短，没有对患者的骨密度进行检测，为本研究不足之处。其次，本研究的样本量不够大，有待有更大样本量、多中心的随机对照研究。（参考文献略）

来源：中国实用妇科与产科杂志，2017，33（6）：605-608.

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