向阳、李源，中国医学科学院北京协和医院妇产科
恶性肿瘤是当前人类健康的主要威胁之一，而女性肿瘤患者中最常见的10种类型有3种是妇科恶性肿瘤，包括子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌。随着现代医学的不断进步，对发病率较高的妇科肿瘤的诊治已经取得一定成就，多个国际学会针对常见类型肿瘤的诊治流程已经制定了相关指南，因此，也不同程度地改善了这些肿瘤的预后。然而目前的循证医学治疗经验主要集中于子宫内膜样癌、宫颈鳞癌及腺癌、卵巢上皮性肿瘤等常见病理类型，此外，还有很多种少见类型的妇科恶性肿瘤，它们的生物学行为及预后千差万别。由于临床少见，对其发展规律缺乏足够认识，诊断治疗难以做到规范、适当，有的预后相对较差。因此，应该强调对这些少见妇科恶性肿瘤的临床研究，以能更好地理解疾病的病程、临床病理特点以及合适的治疗选择，进一步改善患者预后。
1少见子宫体恶性肿瘤
除子宫内膜样癌以外，子宫体恶性肿瘤还包括子宫肉瘤、癌肉瘤及子宫浆液性肿瘤等少见类型。
1.1子宫平滑肌肉瘤（uterineleiomyosarcoma，LMS）子宫肉瘤约占子宫恶性肿瘤的3%～7%，LMS仅占子宫恶性肿瘤的1%～2%，是子宫肉瘤中常见的类型。LMS通常表现为阴道流血、子宫增大或盆腔包块、压迫症状等。LMS的确诊要靠子宫肌瘤切除术后或子宫切除术后的组织学检查。LMS是一种侵袭性的恶性肿瘤，复发率为53%～71%。分期是LMS最重要的预后影响因素。LMS的淋巴结转移发生率比较低，在没有肉眼可见扩散的患者中为4%～11%。年龄大的患者预后差，核分裂象、肿瘤大小及分级可能与预后有关。目前的分期系统不能很好地提供LMS患者的预后信息，应该建立一个包含了患者年龄、肿瘤大小、肿瘤分级、局部扩散、远处转移和核分裂象的系统来提示患者的预后。
对于病灶局限于子宫的患者，初次的手术治疗推荐行全子宫双附件切除术。对于病灶超出子宫者，应该考虑行肿瘤细胞减灭术。目前对于Ⅰ～Ⅱ期LMS患者采取辅助治疗能改善预后尚缺乏足够的证据支持，因此多推荐手术后随诊观察。当然应该期待更好的临床研究来分析辅助化疗及放疗是否能改善早期LMS患者的预后。Ⅲ～Ⅳ期LMS患者的疾病进展的风险比较大，虽然辅助治疗对于改善患者总生存期的意义仍不明确，但通常还是会对这部分患者采取系统性治疗。最佳的化疗药物及方案仍不清楚，多西他赛+吉西他滨化疗可用于晚期或复发患者。对于晚期LMS患者采取多种方法的综合治疗尚处于探索阶段，也需要更多临床研究来评价。
1.2子宫内膜间质恶性肿瘤
这类肿瘤包括子宫内膜间质肉瘤（endometrialstromalsarcoma，ESS）和未分类子宫内膜肉瘤（undifferentiatedendometrialsarcoma，UES），约占所有子宫肿瘤的1%。约90%患者表现为不规则子宫出血。低级别ESS是进展
缓慢、激素依赖性肿瘤。Ⅰ期ESS患者5及10年生存率约为98%及89%。Ⅲ期及Ⅳ期ESS患者，总体生存率较低，为66%。预后主要与疾病的分期相关。UES的特点是其生物学行为具有侵袭性，其5年生存率为25%～55%。
目前治疗方案缺少大样本研究支持，手术为ESS的主要治疗方法。多数ESS患者的标准手术范围为全子宫及双附件切除术。因ESS是激素依赖性的肿瘤，部分学者认为即使在绝经前也建议行双附件切除术，但也有学者认为可以个体化治疗，对于小于35岁的年轻患者，如原发病灶小（＜3cm），行保留双附件的全子宫切除术是可行的。ESS淋巴结转移率为10%～45%。系统性淋巴结切除术在治疗ESS中的意义不明。有研究认为淋巴结转移是预后差的独立因素。但是也有研究表明行淋巴结切除术的患者与未行淋巴结切除术的患者生存期无明显差异，这使淋巴结切除术在治疗方案中的意义不明。淋巴结切除术的意义以及保留双侧卵巢的利弊需要更多的临床研究来明确。对于分期较晚的ESS患者及有腹膜播散证据者，建议行肿瘤细胞减灭术。UES的治疗也以手术为主，同样在早期UES（Ⅰ～Ⅱ期）中淋巴结切除术也具争议。疾病早期的患者应行全子宫及双附件切除术。分期较晚的UES患者及有腹膜播散证据者，应行肿瘤细胞减灭术。
早期患者的辅助治疗价值尚无确切证据。对晚期患者或复发者，激素治疗一直被认为是最有效的治疗方案。孕激素及芳香化酶抑制剂是报道最多对肉瘤有效的药物。ESS患者如在激素治疗后出现疾病进展，如复发或转移，可考虑使用异环磷酰胺或阿霉素化疗。关于最适合药物及方案的前瞻性随机对照研究仍需进行。放射治疗在ESS及UES患者的治疗中也存在争议。目前学术界并无前瞻性随机对照研究证明术后行放射治疗在生存率上存在优势。放射治疗对ESS患者的价值可能为减少局部复发，缓解疼痛、出血、周围器官压迫等。
1.3子宫癌肉瘤
子宫癌肉瘤占子宫恶性肿瘤的比例小于5%。其临床特征和风险因素与子宫内膜样腺癌具有很多相似之处，目前其分期与子宫内膜样腺癌相同。子宫癌肉瘤是一种由癌（上皮组织）和肉瘤（结缔组织）两种成分混合组成的肿瘤。最常见的表现为异常的阴道流血和疼痛。子宫内膜的活检是诊断的重要手段，但是也不能准确地发现诊断癌肉瘤所需的两种组织成分。大约60%的子宫癌肉瘤患者在最初诊断时已是晚期。
手术是子宫癌肉瘤的主要治疗方式。对于没有子宫外转移的患者来说，应进行全面的手术分期：包括全子宫双侧附件切除术，盆腔和腹主动脉旁区域淋巴结切除术。晚期患者彻底的肿瘤细胞减灭术是改善总体生存率的独立预后因素。不论分期如何，辅助治疗在子宫癌肉瘤患者中均值得常规推荐。对于早期患者，辅助治疗能降低复发风险和提高无进展生存期。异环磷酰胺是治疗癌肉瘤最有效的药物之一，异环磷酰胺+紫杉醇化疗方案提高了总体生存期，并且毒性相对较小。辅助放疗可降低早期患者的盆腔复发率，也可作为后续治疗或多种治疗方式的一部分。子宫癌肉瘤患者预后差，分期是影响预后最重要的因素，淋巴脉管间隙浸润、年龄、肌层浸润深度、肿瘤组织学类型也直接影响患者预后。
2少见卵巢恶性肿瘤
卵巢恶性肿瘤包含了多种不同的组织学类型，最常见的是上皮性卵巢癌，大约占90%，包括浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌等。其他少见类型包括恶性生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤、癌肉瘤、鳞癌、小细胞癌、类癌等。由于这些病例的罕见性，无法进行大规模流行病调查及前瞻性研究，很多治疗方式来源于单中心回顾性研究或专家共识，今后需要更多的临床研究来探索。
2.1卵巢性索间质肿瘤
卵巢性索间质肿瘤包括颗粒细胞瘤、纤维瘤、泡膜细胞瘤和支持-间质细胞瘤等。根据病理分化程度，支持-间质肿瘤可为良性或恶性。颗粒细胞肿瘤约占卵巢癌患者的1%，而支持-间质细胞肿瘤所占比例在卵巢恶性肿瘤中不足0.5%。患者往往早期即出现临床症状，肿瘤多为低级别，罕见淋巴转移。临床表现包括盆腔肿块所导致的相关症状，以及肿瘤分泌雌激素或雄激素而出现内分泌相关症状。颗粒细胞瘤患者的预后取决于诊断时的分期以及初次手术后残留病灶的大小。据报道对于完全切净的Ⅰ期患者5年生存率为90%；肿瘤直径较大（10～15cm）及肿瘤破裂的患者其预后不佳。支持-间质细胞肿瘤患者的5年生存率为70%～90%，预后取决于分期和组织学分化程度。对于已经完成生育的女性，建议行全子宫和双附件切除术。对于希望保留生育功能的患者，推荐单侧附件切除以及活检以行分期。对于Ⅰa期的颗粒细胞瘤患者，单纯手术治疗就已足够。美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南推荐对Ⅱ～Ⅳ期的卵巢间质肿瘤患者以及有高危因素的Ⅰ期患者（如肿瘤破裂的Ⅰc期患者）进行以铂类为基础的化疗。推荐的方案为博来霉素、依托泊苷和顺铂的联合治疗（BEP方案）。对于未转移的支持-间质细胞肿瘤，单纯手术治疗就已足够。如果肿瘤并未转移，但细胞分化差或含有间质异源成分，仍推荐使用铂类为基础的辅助治疗。这些建议所基于的数据信息绝大部分来源于病例报道，尚需更多相关临床研究来完善治疗流程。
2.2卵巢癌肉瘤
卵巢癌肉瘤是一类极为罕见的卵巢肿瘤，仅占所有卵巢肿瘤的1%～4%。由于这一肿瘤很罕见，难以进行前瞻性的临床试验。临床表现类似于卵巢上皮性癌。癌肉瘤诊断时通常为晚期病变，预后较差。早期的癌肉瘤患者应当进行全面的分期手术。回顾性研究表明晚期患者进行满意的肿瘤细胞减灭术可以改善预后。目前已达成术后进行辅助化疗治疗卵巢癌肉瘤的共识。目前的研究支持应用铂类为主的全身化疗，至于选择紫杉醇还是异环磷酰胺作为联合药物需要更多的临床研究来分析。
3少见宫颈恶性肿瘤
在全球范围内，宫颈癌是最常见的妇科肿瘤，其中鳞癌约占70%，腺癌占25%，其他组织学类型罕见。宫颈的神经内分泌癌，主要是小细胞癌，占所有宫颈癌的1%～2%。美国妇科肿瘤学组（GOG）曾在1982—1986年间尝试研究小细胞宫颈癌（smallcellcarcinomaofthecervix，SCCC），但因为无法累积足够数量的患者，研究被迫提前停止。因此，该肿瘤的治疗推荐主要是基于回顾性研究和治疗肺神经内分泌肿瘤的经验。SCCC以高核分裂象、广泛坏死及淋巴脉管间隙浸润为特点，神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素、嗜铬粒蛋白A（CGA）和神经细胞黏附分子、CD56等免疫组化染色有助于鉴别，CD56被认为是确诊小细胞神经内分泌癌最敏感的标志物。SCCC的预后明
显差于宫颈鳞癌及腺癌。该肿瘤更易早期即发生血行传播，常伴有淋巴脉管间隙受累和淋巴结转移。考虑到SCCC患者出现症状时就易于转移的倾向，建议将PET-CT纳入SCCC的术前评估。
由于缺乏前瞻性研究，回顾性研究也有限，对于宫颈小细胞癌的治疗参考其他病理类型的宫颈癌及小细胞肺癌的治疗，化疗方案借鉴了小细胞肺癌的经验。GOG建议应基于肿瘤的大小选择治疗方案。早期、肿瘤直径<4cm且无转移证据的SCCC患者，初始治疗适宜行根治性子宫切除及盆腔淋巴结切除术。术后推荐综合辅助治疗。推荐术后行全身化疗及同步放疗。同步放化疗及全身化疗均应考虑采用包含EP（依托泊苷加顺铂）的化疗方案。对于直径大于4cm的肿瘤，初始治疗应该包括化疗及同步放化疗，同样应用以EP为基础的化疗方案；对初始化疗有反应且无转移证据者，可辅助手术治疗。对局部晚期、不伴有转移的SCCC，推荐施行联合化疗及放疗。单独化疗推荐用于有转移患者的姑息性治疗。
4少见滋养细胞肿瘤
滋养细胞肿瘤包含侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsitetrophoblastictu?mor，PSTT）及上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioidtro?phoblastictumor，ETT）。PSTT及ETT较为少见，是中间型滋养细胞恶性转化的结果，可分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG）以及人胎盘泌乳素（hPL）。PSTT、ETT有独特的组织学和多样的临床表现，由于其症状和体征的多样性，诊断有一定的挑战性。
PSTT病变通常局限于子宫，但也可以转移。病理以具有中度有丝分裂活性和多形性的中间型滋养细胞的浸润为特征。ETT通常为实性、周边为黄褐色的肉质包块，伴有局灶性出血及坏死。PSTT及ETT最常表现为阴道出血，多继发于正常妊娠，绝大多数患者的hCG水平低于1000U/L。
由于PSTT、ETT患者的hCG水平较低、生长缓慢、化疗敏感性减低、迟发转移，FIGO分期及预后评分系统的有效性降低。2012年FIGO指出PSTT或ETT在通过病理确诊后需要进行治疗前评估，了解疾病的的侵犯范围，包括盆腔淋巴结和转移病灶的评估，但是hCG的价值有限。这些罕见的肿瘤可以通过化疗、手术或者联合治疗来处理。对于大部分病例，通常需要进行全子宫切除。对于转移性疾病和要求保留生育功能的患者，治疗需要个体化。
总之，除了上述肿瘤以外，还有多种少见妇科恶性肿瘤，如：腹膜假黏液瘤、阴道恶性黑色素瘤、外阴阴道肉瘤、女性生殖器官恶性淋巴瘤等，这些疾病由于临床病例的罕见性，不能从大规模的流行病调查及随机对照研究中获取足够关于病程演变、预后因素及治疗方式的信息，相关资料常常由类似疾病推演而来，由单中心、回顾性研究总结，或由临床专家根据经验提出。对于疾病本质的认识尚有漫长的道路，今后的方向在于不断积累相关资料，通过国际多中心协作进行一些前瞻性研究来完善治疗策略并改善患者预后。
来源：中国实用妇科与产科杂志，2017，33（4）：329-332
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