文献出处：J Biol Chem. 2011.01.0 7.
期刊影响因子：5.328
英属哥伦比亚大学与温哥华沿海健康研究所的研究人员们发现，脑细胞破坏的遗传机制既是唐氏综合症患者早期发生阿尔茨海默病的病因，也是普通人群发生阿尔茨海默病的病因——该发现为这两类人群的痴呆治疗提供了一个潜在的药物治疗新靶点。
由加拿大阿尔茨海默病首席研究员、英国哥伦比亚大学医学院精神病学教授宋伟宏博士带领的研究发现，一种被称作钙神经素1调节剂（RCAN1，钙调磷酸)的蛋白产生过多会引起一系列连锁反应，继而可杀伤唐氏综合征与阿尔茨海默症患者海马部和皮质部的神经元。
该研究结果发表于最新的网络版《Journal of Biological Chemistry》上。
“神经元死亡是阿尔茨海默病患者发生记忆丧失和其他认知功能损害的主要原因，同时它也是唐氏综合征患者发生阿尔茨海默病的时间（通常在30多岁时）远早于大多数人的主要原因” 英属哥伦比亚大学脑部研究中心及温哥华沿岸健康研究所(VCHRI) 的研究人员、哥伦比亚大学汤森家庭实验室主任 Song博士说，“通过对两类人群的共同点进行分析，我们可以精确的指出——神经退行性改变如何发生，并且为什么会发生？”
阿尔茨海默病（AD）是痴呆症中最常见的一种疾病形式，通常发生于60岁以上的人群中。据加拿大阿尔茨海默病研究协会估计，现今有超过238,000加拿大人患有该病，到2031年将有约750,000加拿大人罹患AD及相关的痴呆症。
唐氏综合征（DS）是一种先天性疾病，可表现为发育迟滞和学习障碍。加拿大公共卫生局2002年的一份报告称，约每800例加拿大新生儿中就有1例罹患该病；唐氏综合征患者的平均寿命为49岁。DS患者基因组中具有RCAN1基因的额外拷贝，从而导致其RCAN1蛋白产生过量。由此导致的神经元死亡（症状与AD患者相似）是DS患者寿命缩短的主要原因之一。
研究小组发现，AD患者体内RCAN1蛋白水平的升高程度与DS患者相似，尽管AD患者基因组中的RCAN1基因只有两个拷贝。其原因现在尚不清楚，但Song博士推测基因的过度表达可能是由中风、高血压或神经毒性蛋白（β淀粉样蛋白，在AD患者脑部常聚集成团块状）等因素触发的——Song博士称其为“恶性循环”，各破坏性因素间具有相互促进作用。
致病基因与致病蛋白现已得到了确认，因此“我们可以开发新治疗手段，干扰该基因的功能，减少蛋白的生成，便有希望以此阻断脑细胞的损害机制” Song博士称。
该研究由加拿大卫生研究院、Jack Brown家族阿尔茨海默病研究基金会、Michael Smith健康研究基金会与中国国家自然科学基金会共同赞助支持。（来源：Science Daily）
医脉通推荐英文摘要
J Biol Chem. 2011.01.07|DOI: 10.1074/jbc.M110.177519
Regulator of calcineurin 1 (RCAN1) facilitates neuronal apoptosis through caspase 3 activation
Xiulian Sun, Yili Wu, Bin Chen, Zhuohua Zhang, Weihui Zhou,Yigang Tong, Jungying Yuan, Kun Xia, Hinrich Gronemeyer,Richard A. Flavell and Weihong Song
(UBC, Canada)
Individuals with Down syndrome (DS) will inevitably develop Alzheimer's Disease (AD) neuropathology sometime after middle age, which may be attributable to genes triplicated in individuals with DS. The characteristics of AD neuropathology include neuritic plaques, neurofibrillary tangles and neuronal loss in various brain regions. The mechanism underlying neurodegeneration in AD and DS remains elusive. Regulators of calcineurin (RCAN1) has been implicated in the pathogenesis of DS. Our data show that RCAN1 expression is elevated in the cortex of DS and AD patients. RCAN1 expression can be activated by the stress hormone dexamethasone. A functional glucocorticoid response element (GRE) was identified in RCAN1 isoform 1(RCAN1-1) promoter region which is able to mediate the upregulation of RCAN1 expression. Here we show that overexpression of RCAN1-1 in primary neurons activates caspase-9 and caspase-3, and subsequently induces neuronal apoptosis. Furthermore, we found that the neurotoxicity of RCAN1-1 is inhibited by knockout of caspase-3 in caspase-3-/- neurons. Our study provides a novel mechanism by which RCAN1 functions as a mediator of stress and Abeta-induced neuronal death and overexpression of RCAN1 due to an extra copy of RCAN1 gene on chromosome 21 contributes to AD pathogenesis in DS.
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