激素抵抗型肾病综合征(SRNS)是儿童原发性肾病综合征中治疗相对棘手的一种临床类型，目前治疗上主要是应用激素和免疫抑制剂的联合治疗。临床上常用的免疫抑制剂主要包括他克莫司、环孢素、环磷酰胺、霉酚酸酯等。他克莫司因具有较强的免疫抑制作用和较少的不良反应，受到越来越多的重视及应用，逐渐成为治疗儿童难治性肾病综合征的一线用药。本文就他克莫司在SRNS中的应用进行综述。

他克莫司在儿童肾病中的应用

他克莫司和环孢素同属钙调磷酸酶抑制剂(CNI)，可抑制足细胞特异性表达的磷酸酶活性，稳定足细胞肌动蛋白骨架，并且能够减少由于肾小球损伤导致的蛋白尿。相较于环孢素，他克莫司具有更强的免疫抑制作用和更少的不良反应，是治疗儿童SRNS一线治疗药CNI的首选药物。

他克莫司的临床用法：0.10～0.15 mg/(kg·d)，美国的推荐用量为0.05～0.10 mg/(kg·d)，印度推荐用量为0.1～0.2 mg/(kg·d)，诱导期一般为6个月，缓解率可达20%～80%。连续使用他克莫司3个月，尿蛋白减少低于基线值50%，认为是他克莫司耐药。

影响缓解率的因素

不同的SRNS患儿使用他克莫司后获得的临床缓解率个体差异性大，主要影响因素包括以下几个方面。

病理类型

病理类型对于SRNS患儿的治疗和预后起着重要的指导作用，因此，一旦临床确诊为SRNS，建议对患儿及早进行肾活检以明确病理诊断。儿童原发性SRNS的病理类型中大约有7%表现为微小病变(MCD)，50%～75%表现为局限节段性肾小球硬化(FSGS)，部分表现为系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)。研究表明，服用他克莫司的FSGS患儿持续缓解率为50%；他克莫司对膜性肾病的治疗也能取得较好效果，缓解率可达85%。

药物浓度

长期大剂量的使用他克莫司可产生药物不良反应，不同患儿他克莫司血药浓度个体差异性大，应密切监测患儿他克莫司血药浓度并及时调整药物用量，以达到应用最低剂量使患儿获得最优的临床疗效。

他克莫司药代动力学研究表明，他克莫司的半衰期为12 h，因此，临床上他克莫司的给予方法通常为2次/d(q12 h)，以维持最佳的血药浓度。但回顾性研究表明，肾移植儿童1次/d的服药方法能够有效地提高患儿的医从性，且能够减少他克莫司的不良反应。

他克莫司的用量也会影响药物浓度，研究发现，他克莫司的药物谷浓度与患儿的完全缓解率有明显的相关性，建议应用他克莫司的SRNS患儿的药物谷质量浓度应该为2.1～4.8 μg/L。

基因型

CNI主要是经过肝脏的细胞色素P450(CYP)代谢，不同个体由于CYP3A5基因型的不同，对他克莫司的代谢差异造成了临床治疗中对他克莫司敏感性的差异。YP3A5*3/*3基因型人他克莫司代谢清除率低于CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3基因型人。

复发率

他克莫司治疗难治性肾病有效率较高，同时复发率也较高，可达60%以上。对于复发者，长期小剂量他克莫司维持治疗能够减少患儿的复发次数。小剂量他克莫司维持治疗至12个月(前6个月为足量)的患儿的复发率明显低于足量治疗6个月的患儿。

不良反应

他克莫司的临床不良反应主要表现为肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、高血压、胃肠道紊乱、高钙血症等，尤其是在儿童患者中口腔类传染病和淋巴组织异常增生性疾病的发生率明显增加。其中肾毒性是临床上最常见的他克莫司不良反应，其产生机制还不是很清楚，但与他克莫司的使用剂量和使用时间有明显的相关性。

由于他克莫司治疗窗窄[0.05～0.20 mg/(kg·d)]、药代动力学个体差异大，所以临床上在使用环孢素或他克莫司治疗儿童SRNS时，要密切监测患儿血药浓度，以调整使用剂量，尽可能降低对肾脏的毒性，尤其对肾小管的损伤，及减少其他不良反应产生的可能性。

肾毒性与患者的病理类型和药物类型无相关性，与药物使用时间呈正相关，显示随着治疗时间的延长，肾组织出现肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化、小动脉非结节状透明样变、小动脉平滑肌液泡化、近球细胞畸形增生、小管微钙化的比例逐渐增加。

小结

他克莫司针对以T淋巴细胞作为靶点来治疗SRNS患儿的疗效明确，但仍有许多问题需进一步研究。由于他克莫司药物代谢个体差异性大，应定期检测患儿血药浓度，及时调整使用剂量，使有效血浓度维持在5～10 μg/L，诱导期6个月，若连续使用3个月尿蛋白无明显改善者，应换用其他免疫抑制剂。他克莫司的诱导缓解率优于环磷酰胺和环孢素，长期、小剂量他克莫司联合激素治疗可使患儿获得更好的疗效。但尚需多中心、大规模临床RCT来观察他克莫司治疗儿童SRNS的长期疗效。

文章来源：中华实用儿科临床杂志,2017,32(5): 392-395. 

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