作者：李春珍 张东风

内皮细胞以单层细胞的形式分布在各级血管并呈树状结构分布构成内皮系统。在这一过程中，内皮细胞不仅起到分隔血液与外周组织的作用，其内分泌、抗凝及损伤后启动一些病理变化等作用也备受关注。而肾小球毛细血管内皮细胞因其解剖位置不同于其他内皮细胞，导致其功能更加特殊。通过肾活检观察到，在多种儿童肾脏疾病中毛细血管内皮细胞均有明显的病理改变，并具有特定的含义，其中免疫复合物介导的毛细血管内增生性肾小球肾炎中内皮细胞的增生对治疗及预后意义重大，现将相关国内外研究综述如下。

一、肾小球毛细血管内皮细胞的生理功能及损伤可能机制

肾小球毛细血管内皮细胞属于内皮系统，因其解剖位置特殊，功能上有别于其他内皮细胞。首先，肾小球毛细血管内皮细胞上有网状塞、紧密连接等结构，同基底膜、足细胞构成肾脏滤过屏障，起到维持肾小球毛细血管结构完整和选择性滤过屏障功能。肾小球毛细血管内皮细胞也接受血浆来源的以及足细胞分泌的多种物质的调控等影响肾小球基底膜的功能，其表面覆盖着一层蛋白多糖被膜，即硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素等物质构成了肾小球滤过膜负电荷屏障。内皮细胞受损将减少带负电荷的多糖蛋白复合物的合成，最终血液中带负电荷的白蛋白等漏出。其次，内皮细胞也起到维持和调节肾小球局部血流动力、抗凝、调节肾小球滤过的功能；儿童肾脏疾病常合并高血脂，其氧化产物、氧自由基等破坏了毛细血管内皮细胞膜，使其通透性增强；脂质物质也会破坏内皮细胞的抗凝功能。再次，肾脏疾病通常会有血流动力学异常，能导致肾小球内局部微循环障碍，致使肾小球进一步缺血、缺氧，加重内皮细胞的损伤。此外，一些与免疫复合物沉积相关的疾病造成内皮损伤在儿科也很常见。由于某些因素，机体不能将循环免疫复合物迅速排除而沉积到肾小球，肾小球局部亦可不断形成免疫复合物，进而激活补体等炎症介质，引起内皮细胞在内的肾小球内多种细胞损伤，致使毛细血管通透性增加，最终致病。

二、肾小球内皮细胞损伤后的主要病理改变

主要表现为内皮细胞空泡变性、内皮细胞肿胀、增生等。受损伤的肾小球内皮细胞功能失调，肾小球血流动力学异常等，可能会启动肾小球硬化的发生与发展。一旦肾小球硬化形成，就失去治疗的最佳时机，因此要重视早期内皮细胞损伤的病理改变，积极治疗，对改善肾小球疾病的预后有重要意义。免疫复合物介导的肾小球肾炎内皮细胞增生性病变可能是部分儿童肾小球疾病损伤的始动因素，肾活检免疫荧光提示这些免疫复合物可沉积于内皮下、毛细血管襻、系膜区等。对这种病理改变，应予以足够重视，尤其是免疫复合物介导的病理表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎的不同疾病在发病机制、治疗及预后等各方面差异很大。

三、常见免疫复合物介导毛细血管内增生性肾小球肾炎中内皮细胞增生的病理改变机制、临床意义及相关预后

1．毛细血管内增生性肾小球肾炎

狭义上是指链球菌感染引起免疫复合物介导的肾小球肾炎(APSGN)，其抗原成分可能为细菌胞壁的M蛋白或胞质内链球菌素，也有认为肾炎相关链球菌纤溶酶受体以及链球菌致热外毒素B是该病的主要致病因素。感染后大量免疫复合物形成并沉积于上皮细胞下，导致补体旁路途径被激活，诱导炎性细胞聚集，可造成内皮细胞高度增生最终发生肾小球肾炎。光镜显示该病有毛细血管内皮细胞增生，毛细血管腔狭窄、堵塞；免疫荧光提示有高强度IgG及C3沉积于毛细血管壁及基底膜外侧等；电镜上皮细胞下可见"驼峰状"电子致密物。由于APSGN是短时间内有大量小分子免疫复合物沉积于基底膜的上皮细胞下引起的毛细血管内皮细胞增生肿胀，堵塞管腔，临床上多数患儿会出现水肿、高血压、肾功能异常等表现。以往认为该病预后好，早在2001年Kasahara等通过对220例APSGN患儿的随访研究显示，补体12周恢复正常，蛋白尿、血尿分别在3、4年消失，大多数主张采取对症等保守治疗。另外有研究显示，急性链球菌感染不仅影响肾脏，也可以影响肾外动脉，如急性动脉硬化不恢复，将发展为慢性肾脏疾病。Kano等报道1例首次肾脏穿刺为APSGN的患儿1年半后再次出现血尿、蛋白尿、低补体，二次肾脏穿刺提示为局灶性膜增生性肾小球肾炎，4年后重复肾活检提示Ⅰ期膜增生性肾小球肾炎，给予激素等治疗。以上均提示对于临床不典型肾炎应注意是否存在遗传背景等其他原因，必要时重复肾活检，有不良预后因素存在的患儿应采取更加积极的治疗方法。此外，还应注意除链球菌之外的其他感染因素引起的毛细血管内增生性肾小球肾炎，如细小病毒B19等病毒、亚急性细菌性心内膜炎感染等。

2．IgA肾病

是IgA和补体C3为主的免疫复合物沉积于肾小球系膜区表现出的一种以血尿、蛋白尿为主的临床综合征。该病病理表现多样，先后有Lee、Hass和牛津分型等。光镜下最常见的病理变化是系膜增生，但肾小球内皮细胞增生在各种病理分型中均有描述且近些年越来越受到重视。病理提示毛细血管壁IgA沉积多与毛细血管内皮增生相关，节段性和弥漫性增生可能代表了组织损伤的不同机制。Hisano等报道儿童IgA伴有内皮细胞增生者占10.9%，且内皮细胞增生程度多与高血压、蛋白尿量有关。内皮细胞增生是IgA肾病的早期活动性指标之一，减少IgA产生、沉积，改变引起IgA沉积等早期的免疫反应、炎症反应，毛细血管内皮增生可能会达到组织学上治愈，重复肾活检后绝大多数内皮细胞增生消失。近年多数研究认为毛细血管内增生性IgA肾病应采用激素联合免疫抑制剂等治疗，预后相对较好。

3．紫癜性肾炎(henoch-schonlein purpura glomerulonep-hritis，HSPN)

为免疫复合物性血管炎，部分患儿出现轻重不等的肾损害。其与IgA肾病相似，常见病理表现为系膜增生，毛细血管内皮增生型也可出现。免疫荧光以IgA及补体C3为主。关于HSPN的发病机制主要是免疫复合物沉积诱导肾脏损害，亦有研究显示HSPN的发生与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、血管紧张素转化酶(ACE)等基因多态性及外周血单核细胞Toll样受体4活性异常有关，而β1，3-半乳糖转移酶(C1GALT1)基因与疾病的发展相关。即使积极治疗，仍将有5%～18%HSPN患儿发展为慢性肾脏病或终末期肾病。因此早期有效、安全的治疗尤为重要。而HSPN中的毛细血管内增生型属于急性期活动性病变，积极治疗预后较好。最近有研究提出用IgA肾病的牛津病理分型来评价HSPN长期预后是可行的，而内皮细胞增生等病理变化是牛津分型中评价疾病急性期活动性及预后的重要指标。与其他类型紫癜性肾炎相比，毛细血管内皮细胞增生型起病较急，肾脏病理改变以急性损害为主，临床蛋白尿水平明显较高，达肾病综合征水平者所占比例高，针对活动性病变更应该强调及时，采用激素联合环磷酰胺冲击治疗多数患儿病情可缓解。

4．狼疮性肾炎(SLEN)

是通过自身抗原和自身抗体相结合形成的免疫复合物沉积肾脏导致的肾损伤。因其形成免疫复合物的性状不单一，经典途径激活补体，所以多种免疫球蛋白、补体和纤维蛋白均可高强度地沉积于系膜区和毛细血管壁，出现"满堂亮"现象。电镜可见管泡状结构和指纹状结构沉积于内皮细胞。其发病机制可能有免疫功能异常、遗传因素、病毒感染、药物等。对于SLEN，区分活动性、慢性化病变很关键。Ⅲ、Ⅳ型狼疮可表现为活动性病变，而毛细血管内皮增生是活动性病变中很重要的指标之一。国内外研究均显示SLEN患儿肾活检增生性病变Ⅲ、Ⅳ型比例很高。除肾活检外，2012年Yoshio等报道抗核糖体P蛋白抗体在增生性SLEN中的表达强于膜性肾病患者。SLEN患儿肾活检病理方面，更是要重视包括毛细血管内皮细胞增生在内的活动性病变。活动增生性病变相对慢性化病变预后要好，因此早期发现，及时激素、免疫抑制剂等治疗对改善预后意义重大。

5．乙型肝炎病毒感染相关性肾炎

病理类型多样，以膜性和膜增生性常见，毛细血管内皮细胞增生也可出现。林华铿研究显示病理为毛细血管内皮增生性的乙肝病毒相关性肾炎常表现为肾病综合征，且急性肾损害较多见。李建国等报道有少数乙型肝炎病毒感染相关肾炎可进展为肾衰竭，但病理并非毛细血管内增生性表现，该型是否有肾功能进一步恶化的可能，尚需扩大样本量。乙型肝炎病毒感染相关性肾炎亦为免疫复合物介导的肾脏病，也有研究显示儿童肾脏损害与乙型肝炎病毒S基因的突变有关。由于该病是免疫复合物沉积导致，呈现"满堂亮" ，除免疫球蛋白、补体等阳性外，肾组织内乙肝病毒核心抗原、表面抗原、e抗原部分或全部亦为阳性。毛细血管内皮增生性乙肝病毒相关性肾炎中相对分子质量较大的乙肝表面抗原、乙肝核心抗原常沉积在内皮和系膜区。治疗上与多数免疫介导的增生性疾病不同，毛细血管内皮细胞增生性乙型肝炎病毒感染相关性肾炎一般采用抗病毒及小剂量激素，并发急性肾损伤可采用血液透析等替代治疗，大剂量激素冲击等治疗未见报道。也有研究显示单纯抗病毒治疗在蛋白尿缓解方面优于抗病毒联合激素及免疫抑制剂治疗。即使对那些血液检查乙肝表面抗原阴性，而肾活检病理提示为乙肝病毒感染相关性肾炎的患儿抗病毒治疗也是必需的。

四、总结

儿童肾活检病理为毛细血管内皮细胞增生性肾小球肾炎改变的常见于免疫复合物介导的肾小球疾病，现将以上各种疾病特点总结如下：(1)致使疾病发生原因：常见的有感染原因，如链球菌，特殊病毒HBV、微小病毒B19等；还可见于全身系统性疾病肾脏损害，如SLEN、HSPN及IgA肾病等。(2)可有几种免疫复合物介导，如APSGN、IgA肾病、HSPN免疫荧光并非所有的免疫复合物均阳性；也可由多种免疫复合物沉积肾小球引起病变，在SLEN、乙型肝炎病毒感染相关肾炎中荧光的典型表现为"满堂亮" 。(3)发病机制中补体激活途径：SLEN、乙型肝炎病毒感染相关性肾炎补体可通过经典途径激活，而IgA肾病、HSPN可经旁路途径激活补体。(4)治疗方面APSGN多数采取对症治疗，乙型肝炎病毒感染相关性肾炎以抗病毒治疗为主，而在SLEN、HSPN及IgA肾病当中，肾小球毛细血管内皮细胞增生作为急性期活动性病变的指标，一般需及时给予激素、免疫抑制剂，如甲泼尼龙琥珀酸钠、环磷酰胺冲击等治疗。激素疗程及免疫抑制剂种类等选择还应结合内细胞增生程度(如节段性、弥漫性)及其他病理改变等。(5)不同疾病的预后与原发病、病理改变轻重、治疗是否及时、适当等因素有关，但病理改变为毛细血管内皮细胞增生时往往提示疾病早期，病变为活动性，治疗价值大，应给予足够重视。

此外肾小球毛细血管内皮细胞增生也见于非免疫复合物介导的儿童肾小球疾病，如局灶节段性肾小球硬化症细胞型及致密物沉积病。在这些疾病中，毛细血管内皮细胞增生同样具有重要意义。临床上表现为尿量减少、浮肿、高血压、肾功能异常等是否与毛细血管内皮细胞增生肿胀，管腔狭窄，甚至堵塞等病理改变相关，还需进一步大样本研究来证实。近些年，继系膜细胞、足细胞之后，肾小球内皮细胞的病理改变越来越受到人们的重视。除内皮细胞增生性改变外，内皮细胞空泡变性、内皮细胞肿胀等也引起众多学者的关注，如内皮细胞病、血栓性微血管病等也是近期研究的热点。有关肾小球毛细血管内皮细胞病理改变在各种儿童肾小球疾病中的机制、意义等有待进一步探索。

来源：《中华儿科杂志》, 2017,55(03): 231-234

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