经皮胆红素测定在新生儿黄疸中的应用
2017-03-21

作者:赵丹丹 黄迪 高翔羽


新生儿黄疸是新生儿期最常见的需要评估与管理的临床症状。一项全国性调查共报告胆红素脑病或核黄疸348例,约占收治患儿总数的4.8%。多中心调查显示,随访的223例病例中,42.2%有严重的神经系统后遗症。一项北美和欧洲调查显示:胆红素脑病或核黄疸的发病率为(0.5~2.4)/10万。因此,为了避免或减少胆红素脑病或核黄疸的发生,对新生儿黄疸进行及时、动态、无创、便捷和经济的监测,就显得尤为重要。蓝光治疗是治疗新生儿高胆红素血症的首选措施。传统的观点认为,光疗是一种不良反应轻微的无创疗法,但是研究认为光疗的近期不良反应及远期可能不良反应也不容忽视。因此,为了提高临床光疗干预决策的正确率,监测方法还需要尽量准确。目前测定胆红素的方法主要有4种:(1)应用生化方法测定血清总胆红素值(TSB):是诊断新生儿高胆红素血症的金标准,具有准确性高、干扰因素少等优点,且能区分直接和间接胆红素,但需要采1~2 ml血,故增加了出血、感染和失血(尤其是对于早产儿)等风险,不利于反复监测。(2)应用微量血胆红素测定仪测定末梢血血浆总胆红素值:耗时相对较短,准确性相对较高。(3)应用高效液相色谱法测定血清胆红素值:最准确,但仪器昂贵、操作复杂。(4)应用特殊仪器估算测定经皮胆红素值(TcB):一般为总胆红素浓度值。测定仪基本满足"及时、动态、无创、便捷和经济"的要求,尤其是对于医疗资源匮乏的地区更有价值。另外,通过对新生儿黄染的巩膜进行数字成像,是一项很有潜力的新生儿黄疸筛查技术。TcB与TSB的线性正相关性已获共识,但两者相关性及差值是否会受多种因素的影响尚未可知,现就近年来TcB测定在新生儿黄疸管理中的应用进展进行综述。


一、TcB测定仪


TcB测定仪从20世纪80年代开始应用于临床,常用的仪器有:Minolta JM系列、南京理工大学科技咨询开发公司的JH20系列、天津市医疗器械研究所的JD系列、上海浩顺有限公司的NJ33型、PHILIPS公司的BiliChek型等。早期测定仪的原理:测定仪探头发出光线射到皮下,其反射光线分别经过机内的蓝光滤光器和绿光滤光器,被发光二极管转换为电讯号。两个光波吸光度之差即为测定仪所测出的黄度,反映了沉积于新生儿皮肤组织内胆红素浓度。由于该原理主要依据皮肤颜色,故会受到多种因素的影响,如肤色深浅、血红蛋白、黑色素、真皮厚度等。JM-103、JH20-1C等新型测定仪,改进了电路和光路,减少了肤色差异对结果的影响,可以储存数据及随时求均值,是目前国内的主流型号。2013年国内开始用BiliChek型TcB测定仪,其原理是通过白色光照射新生儿皮肤,然后收集光纤传输的反射光到微型光谱仪,对反射光的100多个波段进行光谱分析,测定反射的特定波长的光强度,转化为吸光度单位光密度。胆红素的光子吸收率峰值出现在460 nm的波长处,故可计算出皮肤组织内胆红素浓度。这种方法能够将新生儿皮肤各组分的干扰完全剔除,结果仅与皮下毛细血管床和皮下组织中的胆红素浓度成比例。相比传统的蓝绿光学浓度差测量方法更为准确可靠(标准差仅为15~18 μmol/L),其附带的独有贴片,可以使遮盖部位皮肤不受光疗影响,更准确地测定TcB。


即使排除了多种因素的影响,TcB测定仪测的皮肤黄色程度也并非等同于TSB水平,故仅能作为一个筛查工具而不能完全替代TSB。由于在测量的皮肤中,血液体积仅占不到1%,因此TcB测定仪测的数值99%以上是血管外组织中的胆红素浓度,所以测定TcB值并不能直接反映血管内TSB水平。未来的方向是利用光谱技术测定皮下微循环中的胆红素水平,直接而又无创地测定血中的TSB。


二、TcB与TSB的相关性及差值


多数文献认为TcB与TSB的相关性较好。一项荟萃分析显示早产儿光疗前TcB与TSB的相关系数为0.83,提示在早产儿中,两者相关性依然较好。有少数文献报道TcB与TSB的相关性较差。Neocleous等用BiliChek检测希腊的健康足月儿,其TcB[(237.9± 21.0) μmol/L]与TSB[(225.4±25.4 )μmol/L]的相关性较差(r=0.439);TcB-TSB平均差[(12.5±24.9 )μmol/L]虽然不大,但95%可信区间(-36.2~61.3 μmol/L)偏大,因此作者认为TcB无法可靠地替代TSB指导新生儿黄疸的管理。


有研究结果(均使用BiliChek型)显示TcB常略低于TSB:Ebbesen等测定了黄疸患儿和健康足月及近足月儿前额TcB,结果显示:TcB均值都略低于TSB,推荐当前额TcB值低于目前需要光疗的TSB界值的70%时,可以不查TSB。Danaei等及Mohamed等的研究也得出了相似结论。Han等(使用Minolta JM-103型)所进行的国内多中心大样本的健康足月及近足月儿小时TcB百分位曲线图,与美国Bhutani等的健康足月及近足月儿小时TSB百分位曲线图相比,在第95百分位曲线图的24、48、72、96、120 h,分别低约5.1、25.7、37.6、39.3、35.9 μmol/L。


也有不少研究(也均使用BiliChek型)显示TcB常略高于TSB:Alsaedi测定了健康足月儿出生后(44.2 ± 21.0)h黄疸水平,TcB略高于TSB[(156±50)比(147±45)μmol/L],两者显著正相关(r=0.84)。Taylor等分析了出生2周内的新生儿,结果显示TcB均值略高于TSB,TcB-TSB的平均差为(14.4±30.4)μmol/L,两者的相关系数是0.78。只有2.2%新生儿TcB值低于TSB值51.3 μmol/L以上。Panburana等测定了足月及近足月儿生后(57.85±22.15)h前额部位的TcB,TcB-TSB的平均差是(7.5±20.0)μmol/L,两者线性正相关(TSB =0.88 + 0.89×TcB)。Srinivas等分析足月儿出生(36±2)h的TcB和TSB配对资料,92.8%(512/552)的TcB值略高于TSB。在TcB <200.0 μmol/L的495名新生儿中,只有3例TSB >200.0 μmol/L,无一例达到低危光疗界值。故TcB有着较高的阴性预测值(99.4%),可以独立替代TSB指导接近光疗标准的新生儿黄疸的管理,减少有创性检查及费用。


大多数学者对TcB在新生儿黄疸管理中的作用持肯定态度。Kitsommart等研究了亚洲胎龄≥35周的新生儿,用TcB 204 μmol/L作为预测TSB≥ 255 μmol/L的界值,其敏感度为96%,特异度为58%。一项Meta分析显示,TcB曲线图拥有与TSB曲线图相同的预测足月及近足月儿高胆红素血症的能力(受试者工作特征曲线下面积分别为0.817及0.819)。Yu等分析了国内9 174名健康足月及近足月儿的TcB,共有972例发生高胆红素血症,第75百分位曲线预测的敏感度(79.8%)和特异度(81.9%)均较高,与意大利学者Romagnoli等结果基本一致,因此Yu等认为:TcB曲线图能够用于预测健康足月及近足月儿高胆红素血症,如果能结合临床危险因素,将会提高预测的准确性。


三、TcB与TSB的相关性及差值的影响因素


1.光疗(遮盖)


光疗使聚集在皮下组织的胆红素转变移去,皮下胆红素与血中胆红素下降不成比例,TcB明显低于TSB。Grabenhenrich等在光疗前后分别进行平行测量早产儿和足月儿TcB和TSB。光疗之前TcB-TSB的平均差是(-10.3±32.5)μmol/L,光疗后的第1个8 h内,TcB水平较TSB测量值低(41.0 ± 35.9)μmol/L,此后两者的差异逐渐恢复至治疗前水平:8~16 h为-30.8 μmol/L、24 h后为-13.6 μmol/L,标准差也保持稳定在23.9 ~ 30.8 μmol/L;因此建议:即使光疗后对TcB值影响较大,但TcB仍然是替代TSB指导新生儿黄疸管理的一种有效的工具。在光疗后的第1个8 h内(或8 h后),新生儿的TcB值低于新生儿光疗界值-124.8 μmol/L(或-85.5 μmol/L),可以安全地无需进行采血验证。Rylance等及Sajjadian等结果均显示无论是足月儿还是早产儿,光疗后TcB和TSB的相关系数下降不明显。但Juster-Reicher等研究了胎龄≥35周新生儿光疗前及光疗结束后TcB和TSB相关性,发现光疗结束后第1个8 h内相关系数仅0.56,光疗结束8 h后,两者的相关系数才回到0.65~0.80。O′Connor等也认为光疗期间TcB无法很好地替代TSB指导新生儿黄疸的管理。为了减少光疗对测定结果的影响,很多学者在开始光疗前用不透光贴片遮盖测量部位,得到了较为满意的结果:足月儿光疗后遮盖部位TcB与TSB的相关系数远高于未遮盖部位(0.921比0.666);足月儿在光疗12 h及停止光疗后6 h,前额暴露部位TcB显著低于TSB,但前额遮盖部位TcB与TSB差异无统计学意义,TcB能够可靠地替代TSB指导光疗。但一项荟萃分析结果显示:在光疗期间,暴露部位TcB与TSB的相关系数仅为0.65(95%可信区间0.55~0.74);即使是遮盖部位,相关系数也仅为0.71(95%可信区间0.64~0.77);TcB与TSB的相关系数才逐步提高;因此,在光疗期间,TcB能否替代TSB指导治疗,仍需进一步研究。


2.测定部位


临床上常用胸骨、前额(眉心)、脸颊、肩胛等。计算方式为:仅取一个部位值、前额+胸骨的平均值等。不同部位TcB的差异主要与皮下毛细血管床、真皮厚度、黑色素等差异有关。大多数学者认为较好的部位是胸骨和(或)前额。关于TcB值与TSB值相关性,结论相似的有:胸骨高于前额、左腿等;胸骨、前额几乎一致,均好于膝部和脚部。韩树萍等领衔的协作组用胸骨+前额均值绘制小时胆红素曲线,现已被广泛应用于临床。也有分析结果显示:在光疗期间或早产儿四肢出现黄疸时,前额好于胸骨。Yaser等发现当用于早产儿光疗决策时,肩胛间部位TcB值的敏感度(94%)及假阴性率(6%)均明显优于前额及胸骨,推测原因可能是:未结合胆红素具有亲脂性,而肩胛间部位是胎儿期脂肪沉积较早的部位之一;肩胛间部位暴露于外界光线的可能性比前额及胸骨部位相对较小。所以此处TcB值相对稳定,尤其是对于脂肪相对较少的早产儿。


3.仪器


Ebbesen等对照测定了早产儿,结果显示:TSB值中位数160 μmol/L,BiliChek和JM-103测定值中位数分别低于TSB值12和67 μmol/L;用光疗曲线TSB值的70%和35%分别作为这两种测定值的筛查界值,其敏感度为95%和97%;日龄及种族对JM-103测定值有一定影响,但对BiliChek测定值无明显影响。Raimondi等研究显示:足月及近足月儿BiliChek和JM-103测定值与TSB的相关性(r=0.86和0.85)好于BiliMed(r=0.70)。但Nagar等荟萃分析显示JM-103型在精确性方面好于BiliChek。Pratesi等结果显示:BiliCare型和JM-103型TcB测定仪在监测白种人新生儿黄疸时相关性较好。在轻度、中度和重度黄疸状态下,BiliCare型测定值比JM-103型分别高(49.3±27.2)、(20.5±39.0)和(-16.3±39.2) μmol/L。总的来说,与目前较为广泛应用的JM-103相比,BiliChek受干扰少,与TSB的相关性高,更接近TSB,建议首选。但应注意BiliChek测的TcB值普遍略高于JM-103,故其缺点是假阳性率稍高。鉴于不同型号测得的同一患儿TcB值有一定差距(甚至相差高达51.3~68.4 μmol/L[7]),故建议临床上不要混用。


4.黄疸水平


TSB越高,TSB与TcB的差值越大。无需光疗的新生儿其平均差是44.5 μmol/L(前额)、49.6 μmol/L(胸骨),需要光疗的新生儿分别为82.1、88.9 μmol/L[30]。当TSB≥180 μmol/L时,除1例外TSB均高于JM-103测定值。所以,在新生儿黄疸管理中,最重要的一项是决策黄疸水平否需要光疗,而恰在中度黄疸水平,TcB与TSB的相关性相对最好、差值相对最小。当决策重度黄疸是否需要换血时,TcB误差较大,需要依靠TSB决策。


5.出生胎龄(体重)


TcB已经准确可靠地广泛用于评估足月及近足月儿的TSB水平。对于早产儿的研究相对较少,结论并不一致:出生胎龄(体重)越大,TcB-TSB的相关性越好,差值越略小。但也有学者认为:足月儿光疗后遮盖部位TcB与TSB的相关系数仅略高于早产儿(0.921对0.887),所以出生胎龄对TcB的影响并不显著。还有研究认为出生胎龄对TcB的准确性及与TSB的相关性均无影响。一项荟萃分析也显示在出生胎龄<32周组TcB与TSB的相关系数与全体早产儿相似。


6.日龄


Chawla等的结果显示:在早产儿出生(24 ± 6)、(72 ± 12) h两个时间点,TcB值与TSB的相关系数分别为0.59和0.69。Romagnoli等[44]也得出结论:在出生60 h后,前额TcB才能较为可靠地预测新生儿是否会发生严重的高胆红素血症。日龄越大,TcB越准确可靠,故建议TcB测定仪可用于出生24 h后新生儿高胆红素血症的管理。


7.种族(肤色)


Samiee-Zafarghandy等选用JM 103型测定了不同肤色的新生儿的TcB与TSB,相关性均较高(r>0.9);TcB-TSB平均差(13.3 ± 26.4)μmol/L;浅肤色和中等肤色组的TcB值略低于TSB值,深肤色组的TcB值略高于TSB值;故作者认为,无论什么肤色,JM 103型都是一个有价值的筛查工具,也应注意其准确性会受到肤色的轻微影响。Taylor等分析结果也显示深肤色组的TcB值略高于其他肤色组(美国的非裔新生儿TcB-TSB的平均差高于其他种族11.5 μmol/L)。Raimondi等及Ebbesen等发现TcB和TSB相关性也均较高,且这种相关性几乎不受肤色的影响。所以,种族(肤色)对TcB影响不大,尤其是对新型的BiliChek胆红素测定仪。


8.其他因素(贫血、性别、伴随疾病、重复测定)


血红蛋白浓度不影响TcB的准确性。当TSB相同时,男婴TcB略低于女婴、健康组TcB略低于NICU组。健康早产儿TcB和TSB的相关系数低于患病早产儿(0.56比0.82)。从与TSB的相关性角度来说,重复测定2次的均值好于仅单次测定值,与重复测定3次的均值一致。Kitsommart等研究了足月及近足月儿的TcB,重复测量3次的均值、单次测定值与TSB的相关系数为0.80、0.76,平均差为-17.0、-20.0 μmol/L。所以重复测量2~3次的均值的准确性及相关性好于单次测定值。


四、总结


TcB与TSB成线性正相关性,中度黄疸时TcB常略低于TSB。相关性及差值的主要影响因素是光疗,其次是测定部位、仪器、黄疸水平、胎龄、日龄等。故TcB相对最准确地替代TSB指导新生儿黄疸管理的理想条件是:监测遮盖部位(光疗时)、胸骨和前额部位、BiliChek型测定仪、中度黄疸水平、足月儿、出生24 h后。尽管TcB受到诸多因素的轻微影响,在非理想条件下有一定的局限性,但因其及时、动态、无创、便捷和经济等优点,目前仍是替代TSB指导新生儿黄疸管理的首选方法。


来源:《中华儿科杂志》, 2017,55(01): 74-77。


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