作者：张雪明，俞光岩，北京大学口腔医学院·口腔医院口腔颌面外科口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室口腔数字医学北京市重点实验室；吴立玲，张艳，北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系
唾液腺受自主神经支配，神经发挥着调控腺体分泌、营养腺体、促腺体修复再生的作用。自19世纪中期以来，较多学者采用失神经支配模型研究自主神经对唾液腺的支配作用，然而研究结果错综复杂，不同物种、不同唾液腺，研究结果往往并不一致，由于下颌下腺是维持唾液静息分泌的主要腺体（占总唾液的60%~65%），了解自主神经对下颌下腺的支配作用对解决一些唾液分泌相关的临床问题有重要意义。因而，本文对失神经支配后下颌下腺形态与功能变化的相关文献作一综述。
一、自主神经对唾液腺分泌的协同作用
副交感神经和交感神经分别支配不同的唾液分泌过程。副交感神经主要通过释放乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），激活腺泡细胞上的毒蕈碱型胆碱受体（muscarinic cholinergic receptor, MR），经跨细胞和旁细胞两种途径调控水和电解质分泌，这也是引起黏液腺分泌黏液的主要因素，并可在泌涎反射过程中调节腺体血流量。交感神经则主要通过释放
需要指出的是，两种神经对唾液腺的调控绝不是孤立的，而是协同发挥作用。在水和电解质分泌方面，Ishikawa等发现大鼠腮腺腺泡细胞受神经递质刺激后，水通道蛋白5 （aquaporins 5，AQP5）快速由胞质向顶侧膜转位，使AQP5在膜上的表达迅速增加，介导水分泌，交感神经和副交感神经都参与了该过程。紧密连接是物质经旁细胞途径进行转运的开关，其接受两种自主神经调控，MR激活后可使封闭蛋白4内化降解，降低跨膜电阻值、增加紧密连接的通透性，而激活β-AR比激活MR能更大程度地引起紧密连接的通透性增加。在蛋白质分泌方面，神经电刺激实验证实，交感神经和副交感神经同时兴奋与其中一种神经兴奋相比，可使某些酶的分泌量数倍增加。这些实验都反映了交感神经和副交感神经对分泌细胞的协同作用。
二、失神经支配对下颌下腺形态及功能的影响
1．下颌下腺失神经支配的动物模型：
唾液腺失神经支配的动物模型最早在1856年被Bernard用于研究神经反射在唾液分泌中的作用，之后，大量学者采用犬、猫、兔和大鼠等动物制作该模型。失神经支配可采取神经切断法和药物阻断法，前者又可分为节前纤维切断术和节后纤维切断术两种。对于下颌下腺而言，交感神经的节前、节后纤维切断术均可行，但副交感神经只能行节前纤维切断术和不完全的节后纤维切断术，这是因为下颌下腺的神经节细胞多位于腺体内，只能通过追踪下颌下腺导管至腺门处，尽可能多地分离出副交感纤维来达到相对彻底的节后纤维切除的目的。两种手术虽然都切断了神经反射通路，但效果有差异。在不彻底的副交感节后纤维切除术后，腺体不同部位可发生不同程度萎缩，萎缩轻的区域与萎缩严重的区域镶嵌如补丁样，这是由于腺体中残留的神经节细胞，即使失去了节前纤维的神经传导，也还能分泌神经递质，使其支配的区域不发生明显萎缩。采用节后纤维切断术，腺体可因短期内产生大量神经递质释放而造成退行性分泌，此时腺体对化学物质的敏感性高于节前纤维切断术造成的效果。药物阻断法，是采用与神经通路对应的受体阻滞剂，如M受体阻滞剂
2．失交感神经支配与失副交感神经支配对下颌下腺影响的比较：
在形态学上，失副交感神经支配使多种动物的腺体重量明显减轻，腺泡呈不同程度萎缩，猫纹管较快出现空泡，纹状结构消失，而对大鼠纹管结构无明显影响；失交感神经支配后，猫腺体重量不变，大鼠腺体重量轻度减轻，腺泡萎缩均不明显，纹管结构基本不变。在代谢上，失副交感神经支配使猫纹管内激肽释放酶合成受阻，也可使兔腺泡细胞内糖原积聚，代谢率下降；而大鼠纹管内激肽释放酶浓度不受失交感或副交感神经支配的影响。在分泌功能上，两种失神经支配的情况均可对其造成影响，但情况复杂。
3．失神经支配对腺体分泌功能的影响：
（1）失神经支配后腺体分泌量的变化：
1864年，Bernard报道在切断犬下颌下腺交感神经和副交感神经节前纤维后，腺体进入了长达几周的持续稳定的分泌状态，被称作麻痹性分泌（paralytic secretion），因此Bernard提出自主神经的作用是抑制腺体分泌。1950年后，Emmelin进行了系列研究，对猫腮腺和下颌下腺分别进行副交感神经节前纤维切断术，但结果与Bernard不同，腮腺术后1 d出现阵发性大量分泌，持续仅1~2 d；下颌下腺的分泌较腮腺更规则，但亦不会持续几周，故而将此种现象称为退行性分泌。他发现行副交感神经切断术的腺体对肾上腺素或拟胆碱药的反应较正常腺体更敏感，并将这种状态称为超敏；切断交感神经的腺体也有类似的超敏效果，但较切断副交感神经者弱。此外，Emmelin还比较了手术切断和药物阻断造成的猫下颌下腺失副交感神经支配的效果，手术组超敏效果不如药物组明显，推断原因是副交感神经切断后其轴突末梢仍持续释放ACh，这种阻断不彻底；对于与Bernard研究结果有差异的原因，Emmelin解释为，由于检测动物唾液分泌量的实验在麻醉状态下进行，而早期研究者采用的是
（2）失神经支配后腺体超敏的可能机制：
早期发现，交感神经和副交感神经对唾液腺分泌存在代偿作用。学者认为这种代偿可能与受体数量增加或细胞内信号通路改变相关。此后出现了一系列针对失神经支配后腺体各类神经递质受体数量变化的研究，发现受体数量变化的趋势与腺体相应受体激动剂的敏感性变化并不一致。因此Garrett等认为，超敏和代偿作用的原因并不在于受体数量或受体结合率的增加，而在于细胞内信号通路的变化。
从分子机制上看，交感和副交感神经间、细胞内钙和环
此外，Ekström和Reinhold还从另外一个角度阐释了代偿现象。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）通常由效应器官生成，被支配该器官的神经末梢内化后逆向运输至神经元胞体，用以调节发育期轴突生长、递质生成以及维持成体神经元的功能。在失交感神经支配的大鼠模型中，下颌下腺可产生更多NGF以期维持神经通路，副交感神经会竞争这些NGF，从而增强副交感神经的功能。
4．失神经支配对下颌下腺修复再生的影响：
失副交感神经支配3~4周，各种动物均观察到下颌下腺重量减轻，腺泡萎缩，而失交感神经引起的腺体萎缩较轻微或无影响，说明副交感神经对维持腺体正常结构起主要作用。Proctor和Carpenter用导管结扎法制作下颌下腺萎缩模型，观察去副交感神经支配的腺体，其萎缩的腺泡结构不能完全恢复，与有神经支配的腺体相比腺泡较小、闰管较长，而闰管细胞是一种可分化为腺泡细胞的储备细胞，因此失副交感神经支配可能阻断了储备细胞的分化，从而抑制了腺体再生。副交感神经释放的VIP和ACh是近年研究较多的与唾液腺发育和修复再生相关的神经递质。Nedvetsky等证实在腺体发生阶段，VIP促进导管发育与管腔形成。Knox等发现ACh激活下颌下腺细胞M1受体后能促进角蛋白5阳性祖细胞的增殖与上皮形态发生；放射性损伤可减少下颌下腺中副交感神经纤维的数量从而抑制腺体再生。Zhang等证实自主神经的再支配对失神经支配的下颌下腺形态与功能恢复有重要作用。这些研究结果表明，副交感神经对维持上皮祖细胞数量、保证腺体的修复与再生具有重要意义。
三、与下颌下腺神经支配相关的临床现象
影响自主神经功能的疾病常伴随唾液腺分泌过多或过少的症状，如家族性自主神经功能障碍的患者，下颌下腺和腮腺的分泌量均显著高于同龄同性别健康儿童；急性泛自主神经病患者可出现口干症状。然而，采用鼓索神经切断术治疗流涎症，效果并不理想，其原因可能正与失神经支配后唾液腺内复杂的病理生理过程相关。
头颈部放疗可损伤唾液腺造成放射性口干。研究发现，放射性损伤的腺体内存在干细胞或祖细胞，但损伤的腺体仍不能再生，这与放射性损伤导致副交感神经支配减少相关，若给予神经营养因子则可间接促进腺体再生。
自体下颌下腺移植是治疗重症干眼症的有效方法。移植过程中，下颌下腺失去自主神经支配，移植后的腺体会经历一系列特征性临床过程，从某种程度上与失神经支配对腺体产生的效应吻合。移植术后3~7 d为暂时性泪溢期，移植腺体分泌增加，符合失神经支配后退行性分泌的特点；接下来的3个月为休眠期，腺体分泌明显减少，这与神经退变后神经递质耗竭、腺体严重萎缩相符；休眠期后，腺体分泌功能逐步恢复，在约半数的病例中甚至出现泪溢情况，有研究发现这部分泪溢患者的移植腺体中出现了自主神经再支配，且失交感神经支配后3个月，下颌下腺可自发而完全地发生交感神经再支配，这在
综上所述，失神经支配早期，下颌下腺出现一过性退行性分泌，与两种神经间的代偿、效应细胞内各种信号通路间的交互作用相关。对于腺体失神经支配的远期变化，有限的研究认为，经历一段休眠期后，腺体分泌功能可恢复甚至增加，但机制不明。值得注意的是，虽然实验采取了神经切断术，远期仍存在神经再生、重新支配腺体的可能。若能深入了解腺体失神经支配后近远期形态和功能变化的机制，或许可从中找到治疗某些唾液腺疾病的新靶点。
来源：中华口腔医学杂志2016年第51卷第11期
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