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随着化疗方案的不断改进和自体造血干细胞移植的不断开展，非霍奇金淋巴瘤（NHL）的无病生存（DFS）得到了很大提高，部分患者治愈。正由于完全缓解的提高和DFS的延长，NHL中枢神经系统（CNS）复发的机会增加，且一出现CNS复发，则预后很差。NHL CNS复发常规有效治疗方案包括鞘内注射化疗药物、采用可穿过血脑屏障药物为主的全身化疗或同CNS放疗等。本文重点讨论鞘内化疗作为CNS复发预防治疗。阿糖胞苷、甲氨蝶呤（MTX）和类固醇可通过鞘内注射给药，并且已成为高危和侵袭性淋巴瘤患者的CNS预防治疗主干。

传统而言，鞘内甲氨蝶呤治疗（IT-MTX）可与系统性化疗同时应用，并且已成为侵袭性NHLs患者（包括DLBCL）应用最多的CNS预防法。然而，有证据表明它的功效仍存在争议，并且证据主要来源于回顾性分析。

在一项英国研究中，259名经IT-MTX治疗的DLBCL患者仅有1.1%的CNS复发率。同样地，在一项大型GELA研究中，974名侵袭性NHLs（包含DLBCL）患者接受了疗程剂量为15mg 的IT-MTX预防治疗后，CNS复发率仅为2.2%。Tomita等应用了一种不同的策略，并且在患者系统性疾病达到完全缓解后给予IT-MTX和IT氢化可的松治疗。结果显示，预防组中没有患者发生CNS复发，而无预防组中有15%的患者CNS复发。类似地，一项回顾性研究证实，双重打击淋巴瘤患者可从CNS预防治疗中获益。对于诊断时没有CNS疾病的患者，接受甲氨蝶呤预防法的患者的中位总生存期为45个月，而未接受预防治疗的患者的中位总生存期为14个月。

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‍‍Vitolo等开展的一项多中心2期试验纳入53例原发性睾丸DLBCL患者，并予其R-CHOP治疗（R-CHOP-21）。另外在前2个疗程期间，每周给予患者IT-MTX CNS预防法并连续4次，同时联合了对侧睾丸预防性放疗。结果显示，5年末的累积CNS复发率仅6%，并且未发生毒性相关性死亡。但该研究存在两个疑问：IT-MTX CNS预防法降低了CNS复发率还是对侧睾丸预防性放射疗法降低了CNS复发率？另外，CNS复发可能会发生于5年后，从而在分析时很容易遗漏掉。另外一项小型研究纳入了16例原发性睾丸DLBCL患者，在给予患者局部放疗联合VCAP或VECR-Bleo治疗期间，再给予3月剂量的IT-MTX（10 mg/m²）和CNS放疗（总剂量24 Gy，日剂量2 Gy）来预防CNS复发。结果显示，只有1例患者发生了CNS复发。‍‍

‍‍‍‍然而，其它研究则表明IT-MTX并不能预防DLBCL的CNS复发。在一项研究中，Tai等给予患者CHOP或R-CHOP治疗，同时给予高风险CNS复发的患者12 mg IT-MTX作为CNS预防策略。结果表明，IT-MTX预防CNS复发并未表现出显著的优势。同样地，RICOVER-60等其它试验也支持了这一结果。‍‍

‍‍阿糖胞苷是另一种IT化疗药物，经常用于侵袭性淋巴瘤和白血病治疗中的CNS预防。脂质体阿糖胞苷是一种新剂型，治疗CNS病变时可表现出与阿糖胞苷相似的抗肿瘤活性，毒性较低且需要更多的常规剂量方案。另外，研究证实了脂质体阿糖胞苷的药代动力学更好，能够达到并维持充分的治疗水平。一项2期试验表明，HIV相关NHL患者常规治疗时接受IT脂质体阿糖胞苷（50 mg）治疗，CNS复发率仅为3%。‍‍‍‍

应注意的是，目前还没有开展评估IT预防法临床获益的前瞻性随机试验。可获得的证据主要来源于较局限的回顾性数据，如病例数量有限、无对照组和剂量不一致，甚至其它系统性药物的应用等。有些专家认为，在利妥昔单抗时代（特别是脑实质CNS受累越来越常见），IT化学预防的实用价值仍不明确。后续的随机研究可能会帮助解释这些争论性结果，并且有可能会客观地明确一个合理的IT CNS预防方案，从而有效地预防DLBCL患者的CNS复发。‍‍

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医脉通编译自：Central nervous system prophylaxis in diffuse large B-cell lymphoma.European journal of haematology.2016