2025 ASH | 傅琤琤教授：精准引航，持续缓解，MRD指导的DKRd方案为高危MM患者点亮长生存新希望
2025-12-19
过去二十余年间，以蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）为代表的新治疗策略的引入，显著延长了多发性骨髓瘤（MM）患者的生存期，但MM是一组生物学和临床表现呈高度异质性的肿瘤，仍有15%~20%的高危（HR）患者从当前治疗模式中获益甚微，生存不容乐观1。为此，临床围绕基于PI/IMiDs的方案展开进一步探索和优化，以期改善患者的缓解率和预后。
2025年12月6日~9日，第67届美国血液学会（ASH）年会已在美国奥兰多顺利召开，大会汇集了全球多发性骨髓瘤（MM）的最新研究成果，其中苏州大学附属第一医院傅琤琤教授团队开展的一项HRMM治疗相关研究也荣登大会壁报环节，展现中国血液智慧。为传递HRMM前沿进展，提高临床诊疗水平，医脉通特邀傅琤琤教授接受采访，结合ASH最新动态，围绕HRMM的治疗以及新一代PI卡非佐米的应用发表真知灼见。
作为全球血液学领域规模最大、影响力最强的年度盛会之一，ASH年会每年都会吸引来自世界各地的顶尖血液学专家学者的参与，共同交流突破性研究成果与前沿诊疗理念，引领血液肿瘤未来蓬勃发展。能否请您分享一下，在本届ASH年会中，有哪些MM相关研究进展令您印象深刻？
近二十年来，随着新药的蓬勃发展和临床对疾病认知的深入，MM的高危定义和“治愈”理念均发生了显著的变化。就高危定义而言，国际骨髓瘤学会（IMS）/国际骨髓瘤工作组（IMWG）认为，HRMM患者需同时携带≥2种高危细胞遗传学因素（HRCAs，即双打击），方可被归为高危；并且应将肾功能不全的国际分期系统（ISS）Ⅲ期患者从高危范畴中剔除，仅肾功能正常的ISS Ⅲ期患者可被归为高危2。这一更新提示，随着MM治疗手段的进步，部分传统高危因素已逐渐被临床克服，本中心数据分析的结果与IMS/IMWG共识一致，仅当del(17p)肿瘤细胞克隆分数（CCF）阈值≥20%时，方对患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有显著不良影响，携带孤立性1q+或del(1p)的患者对生存影响有限2。因此，目前需要临床重点干预的HRMM群体，主要指携带≥2种HRCAs、TP53突变或del(17p) CCF阈值≥20%的患者，其与标危患者的早期复发风险与死亡率存在显著差异，临床可通过增加治疗强度如从三药方案过渡为四药方案，显著降低早期复发风险与死亡率，若患者在初治阶段即获得深度缓解，达到微小残留病阴性（MRD阴性，10-5~10-6），则有望进一步降低早期复发风险。
MM“治愈”理念的演变同样值得临床关注，包括功能性治愈，即患者在实现长期疾病控制后停止治疗，以及临床治愈，即患者的生存期接近正常人群的预期寿命。目前已有部分持续MRD阴性超5年的患者陆续进入停药阶段，研究显示，一线接受四药方案诱导联合ASCT治疗的患者，预估中位PFS长达17年，相信随着医疗水平的进步，MM患者的预期寿命有望接近正常人群水平，这些前沿进展也将为临床实施MM的精准诊疗与长期管理提供重要依据。
在本届ASH年会中，您所在的苏州大学附属第一医院团队同样有一项HRMM治疗相关研究入选壁报环节，展现中国血液智慧。能否请您为我们介绍一下研究的主要内容？
本研究为一项前瞻性研究，共纳入58例HRMM患者，先接受3周期DKRd（达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺、地塞米松）诱导，适合移植的患者行ASCT后接受2周期DKRd巩固和DKR维持，不适合移植的患者则经4周期DKRd巩固后进入DKR维持，若患者持续MRD阴性超过1年，转为R维持治疗3。患者中位年龄为59岁，其中81%存在1q21 gain/amp，76%存在≥2个HRCAs3。
疗效方面，诱导治疗后总缓解率（ORR）为92.8%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为100%，≥完全缓解（CR）率为59.5%，NGF-MRD阴性率（10-5）为81.5%，NGS-MRD阴性率（10-6）为75%；30例患者接受自体干细胞采集，成功率为93.3%，优质采集率为60%，完成ASCT或8周期治疗后，ORR为82.3%，CR或严格意义上的CR率为100%，NGF-MRD阴性率为91.7%，NGS-MRD阴性率为84.6%；中位随访5个月，预计12个月PFS率为88.3%，12个月OS率为93.2%3。
安全性方面，血液学AEs较常见，多为1–2级，非血液学AE包括呼吸道感染、肝功能异常和高血压3。研究表明，尽管HR NDMM患者肿瘤负荷更高，细胞遗传学异常更复杂，但DKRd方案仍疗效显著，为患者带来了良好的MRD阴性率和生存获益，并且随着治疗过程的推进，缓解程度逐步加深，期间安全性可控，为临床成功采集干细胞奠定了坚实的基础3。
基于MRD指导的DKRd方案在HRMM中展现出令人鼓舞的疗效，为临床优化治疗策略提供了有效参考。能否请您从研究设计的角度分享一下，该方案是如何助力HRMM患者实现深度缓解和长生存的？
在选择治疗方案时，研究重点考虑了MRD因素的影响。新药时代，能否获得MRD阴性成为MM重要的动态预后因素，有助于克服HRCAs带来的不良预后，实现长期生存1。因此MRD阴性逐渐被视为指导患者走向“临床治愈”的核心指标，其中MRD检测的灵敏度（NGS-MRD和NGF-MRD）和持续MRD阴性非常重要，并且根据MRD状态调整后续治疗选择，不仅有助于患者实现长期生存，也能减轻治疗负担，降低后续治疗耐药可能。研究结果亦显示，基于MRD指导的DKRd方案诱导治疗的NGF-MRD阴性率达81.5%，NGS-MRD阴性率为75%，完成移植或巩固治疗后，这一比例进一步提升为91.7%和84.6%；持续的MRD阴性也有望转化为良好的长生存，患者12个月PFS率为88.3%，12个月OS率为93.2%3。
近年来，基于MRD指导的卡非佐米四药联合方案已经成为临床探索和改良HRMM一线治疗策略的热点，为HRMM患者带来了新的治疗希望。在您看来，在未来HRMM治疗策略优化方面，还有哪些方向值得进一步探索？
未来在HRMM治疗策略的优化中，以下几个方向值得临床进一步探索：①加强对患者不良预后因素的精准识别。除完整的细胞遗传学检测外，二代测序的应用和推广非常重要，同时还需重视对髓外病变部位的检测。临床发现，存在髓外病变患者的肿瘤细胞携带HRCAs的比例通常高于骨髓内病变患者，这可能是导致部分标危患者仍会出现早期复发的原因。②推动早期筛查体系的建立。我国大多MM患者确诊时已处于ISS Ⅲ期，肿瘤负荷高且累积了多种不良预后因素，因此未来需在各级医疗机构建立早期筛查机制，通过低成本、高效率的方式实现疾病的早发现、早诊断、早治疗，从而能在不增加患者治疗负担的同时，带来更多的生存获益。例如我中心的检验科可通过常规生化检查中的血清蛋白电泳等关键指标异常进行预警，指导患者至血液科进一步就诊，从而早期识别意义未明单克隆免疫球蛋白病及冒烟型骨髓瘤。③对于明确诊断为HRMM的患者，应在尽可能在一线接受合适的治疗方案，以实现深度、持续的MRD阴性缓解，克服HRCAs带来的不良预后，进而改善长期生存。除现有四药标准治疗方案外，未来临床可进一步探索双抗、嵌合抗原受体T细胞治疗等新型免疫疗法在HRMM中的应用，以提升患者的早期深度缓解率，实现疾病的长期控制和生存的延长。
参考文献
1.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组,等.中华血液学杂志,2024,45(05)：430-435.
2.Avet-Loiseau H, et al. J Clin Oncol. 2025 Aug 20;43(24):2739-2751.
3.Chengcheng Fu, et al. 2025ASH. Poster 5782.
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