•肠外营养肝功能损伤病理表现为脂肪变性、炎症细胞浸润、毛细胆管胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化。

•临床特征性生化改变有转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高。

•成人称之为PNALD，病理生理改变主要表现为淤胆和脂肪浸润。

•婴幼儿则主要表现为肠外营养相关性胆汁淤积（PNAC）。

林志辉教授指出，PNALD的发病机制和病因涉及胆汁酸代谢、肠道微生物、营养方案、感染、短肠综合征和肠道损伤以及原发病等多方面因素：

•肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸，经催化后形成结合初级胆汁酸，大部分储存于胆囊，小部分经胆管重吸收入肝脏。进餐后，胆囊收缩，结合初级胆汁酸排入肠腔，大部分在回肠重吸收，其余则在结肠细菌作用下生产次级胆汁酸。

•原发疾病包括早产儿及低出生体重、基础胃肠道疾病、肠道损伤等，其造成长期禁食，导致肠道内缺乏食物对肠黏膜的有效刺激，包括肠蠕动减少，胆囊收缩素、胃泌素等在内的胃肠激素分泌受到抑制，胆囊收缩素缺乏导致胆囊动力下降，胆囊或胆道系统结石影响胆汁分泌，进而出现胆汁淤积。

•人结肠中的细菌密度是自然界中最高的，接近10¹²个/g（粪便湿重）。肝细胞、肠肝循环以及肠道菌群共同维持体内胆汁酸稳态。

•结肠细菌对胆汁酸的修饰，包括解耦、C-3、C-7和C-12处的羟基氧化，以及7a/b-去羟基化，增加胆汁酸池的多样性和总体疏水性。肠道微生物群组成的变化也会影响胆汁酸转化、FXR通路信号转导。

PN制剂的配制比例失衡、长期过高的能量供给、葡萄糖/脂肪/氮量供应不合理、必要营养素缺乏等也是造成PNALD的重要因素：

①单独使用碳水化合物

•单独使用碳水化合物虽能为接受PN的病人提供足够的能量，但不能提供必需脂肪酸，且当接收的外源性葡萄糖剂量超过机体可耐受剂量时，会导致血糖升高，加重肝脏合成脂肪负担，引起肝脏脂肪变性。

②脂肪乳剂的应用及剂量

•脂肪乳剂是PN时重要的营养物质，其主要生理功能是提供能量、供给必需脂肪酸并携带脂溶性维生素。PN中脂质主要来源于大豆油脂肪乳，其中ω-6多不饱和脂肪酸及植物甾醇含量较高，经代谢转化生成花生四烯酸，产生炎性介质，可致血管扩张、白细胞趋化等，促进氧化应激和炎症反应，导致胆汁淤积性肝细胞损伤。

•脂肪乳剂用量也是肝功能损害的关键性因素。脂质摄入过量以及营养物过剩会导致能量摄入过多，增加胰岛素释放，促进脂肪合成，形成脂质沉积，进而导致肝损害。

•随着PN持续时间延长，相较于中链-长链脂肪乳，含橄榄油脂肪乳、鱼油脂肪乳、中链-长链脂肪乳的多种油脂肪乳并不增加早产儿胆汁淤积的风险。

③营养成分如维生素、微量元素、必需氨基酸的缺乏与失衡

•胆碱和牛磺酸缺乏也是PNALD的因素之一。胆碱由蛋氨酸分解产生，牛磺酸合成需要蛋氨酸在胱硫醚酶的参与下完成，而PN中蛋氨酸浓度较低，无法满足机体需求。

•PN期间发生的感染必须考虑两个主要机制：导管相关的血流感染和肠道细菌易位。PN使用时间越长，导管相关血流感染风险越高，同时禁食时间越长，肠道细菌过度生长越严重，肝损害的程度也越重，因此PNALD的发生率与PN使用时间呈正相关。

•肠道细菌易位和内毒素产生也是造成PNALD的原因之一。内毒素可激活炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-1β，这些细胞因子对胆盐转运蛋白的转录具有下调作用，导致胆汁淤积。研究表明脓毒症发作后发生PNALD的风险增加3.2倍。

•对于由于先天性或后天性原因而切除或失去大部分肠道后吸收不良的状态，主要治疗方式是给予PN，逐步过渡为肠内营养，进而停止PN，建立肠道适应。回肠切除术后，肠管<150cm及结肠缺如与PN期间慢性胆汁淤积有关。

•对于短肠综合征患者，水、电解质和其他营养物质的吸收受损，需要长期PN支持。不仅胆汁酸肠肝循环受到影响，肠道微生物组的转变与肠道炎症和肠道通透性增加密切相关，进而导致感染，均可导致胆汁淤积。

•长时间禁食可能导致胃肠激素和消化液分泌异常，以及肠黏膜结构改变、肠道菌群失调、肠道细菌过度生长。例如：肠道分泌减少，肠蠕动减少，胃肠激素水平降低，影响胆汁分泌、排空、循环，导致胆汁淤积、肝脏脂肪变性；肠腔内甘氨酸鹅脱氧胆酸转化为石胆酸，影响膜的流动性与通透性，抑制肝血窦内皮细胞和肝巨噬细胞对胆盐的主动摄取，使胆盐摄取下降、胆盐依赖性胆汁流减少而导致淤胆。

•严重感染患者行PN支持时PNALD的发生率明显高于非感染患者，其他危险因素包括早产、炎症、氧化应激、感染（脓毒症）等。

•细菌及内毒素作用于肝细胞，抑制了膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，抑制了肝血窦内皮细胞和肝Kupffer细胞的活性，抑制了肝血窦内皮细胞和肝巨噬细胞对胆盐的主动摄取，使胆盐摄取下降、胆盐依赖性胆汁流减少而导致淤胆。感染时产生的炎性细胞因子可造成肝脏损害及淤胆。

PNALD的诊断主要依赖排他性诊断：

•首先需明确病人是否存在传染性肝炎病史、饮酒史，完善病毒性肝炎及自身免疫性肝炎相关检查，同时需除外其他药物引起的肝损伤可能；

•除外上述情况后，结合病人肝损伤与PN输注存在一定时间相关性，则可考虑诊断PNALD。

当患者存在以下情况时，需要重点关注PNALD风险：

•完全肠外营养（TPN）支持时间超过14d；

•有胆汁淤积的症状，且直接胆红素≥2mg/L（或34μmol/L）；

•碱性磷酸酶（ALP）＞正常值的1.5倍，γ-谷氨酰转移酶（GGT）＞正常值的3倍，伴丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶轻度增高。

•PNALD作为临床应用PN后出现的常见并发症，早期肝功能损害多为可逆性，此时应调整营养治疗方案，同时加用保肝药物治疗；

•尽早重新引入肠内营养，以尽量减少肠外热量摄入和过度喂养；

•调整PN剂量，糖脂比不应低于3:2，且每日输注脂质不应超过1g/kg；

•降低PN污染的风险；

•尽可能降低ω-6/ω-3比值，在PN中添加富含ω-3的脂肪乳、中长链脂肪乳、橄榄油脂肪乳等。

•补充熊去氧胆酸、S-腺苷-L-蛋氨酸，促进肝细胞向细胞间胆小管分泌胆汁酸，减轻肝脏淤胆等利胆药物，增加胆汁酸分泌，促进胆汁排出，减少胆汁淤积，降低胆红素，保护肝细胞；

•口服抗生素如甲硝唑等抑制肠道细菌的过度生长；

•使用益生菌，增加肠黏膜的完整性，降低脂多糖（LPS）透过肠黏膜吸收入肝；

•应用抗氧化剂，如谷氨酰胺、谷胱甘肽等。降低肠黏膜通透性、减少肠道细菌及内毒素易位、调节肝细胞线粒体的代谢；通过谷胱甘肽的抗氧化作用减少肠道细菌易位对肝功能的损害作用。

•临床医生及营养师应严格掌握PN适应证，制定个体化治疗方案，如有条件应及早恢复病人肠内营养；

•每日脂肪乳剂的甘油三酯供给不应超过1g/kg；

•摄入的亚油酸和α-亚麻酸所提供的能量应分别占总能量的1%-2%和0.5%，对于非脂代谢障碍的创伤和危重症病人可适当提高脂肪供能比例。

•混合的脂肪乳剂减少了ω-6脂肪酸比例，增加ω-3脂肪酸比例，具有免疫调节、减轻炎症及减轻胆汁淤积的作用，使得混合乳剂与单纯的大豆油乳剂相比，PNALD发生率降低；

•建议采用长链、中链甘油三酯或油酸基和（或）鱼油基乳液代替标准的大豆油脂肪乳，其更有助于降低胆汁淤积的风险；

•避免高热量的蛋白、碳水化合物的摄入对PNALD预防也具有一定作用。

•肝功能检查轻度异常主要提示胆汁淤积（ALP和[GGT），长期PN治疗病人需检查肝功能，定时行肝胆超声检查；

•PNALD早期可出现肝脂肪变性，中晚期则可出现肝纤维化、脾大以及门静脉高压的症状，应及时发现问题并处理。

•长期PN支持的患者肝功能异常发生率高，如果病人耐受较好，PN尽可能采取间断输注的方式；

•长链脂肪乳可为患者提供必需脂肪酸及能量，但长期应用却可能引起胆汁淤积，从而促进PNALD；

•脂肪乳每日的适宜量为1.0-1.5g/kg，但不应＞2g/kg。

•积极控制感染、预防败血症尤其是导管败血症的发生，对于预防PNALD非常重要。

•PNALD可能严重影响患者的疾病治疗及康复；

•尽早启动肠内营养、积极防治感染及优化PN方案是预防PNALD的有效措施；

•对于已经发生PNALD的患者给予积极的治疗措施，以改善PNALD。

专家简介

林志辉 教授

• 福建省立医院消化内科主任医师，教授、医学博士

• 中华医学会消化病学分会委员

• 中国医师协会消化医师分会委员

• 福建省医学会消化病学分会名誉主任委员

• 福建省医学会肝病学分会副主任委员

• 福建省医师协会消化内科医师分会副会长