Brad Kahl博士：

在可能的情况下，我倾向于为初治CLL患者选择维奈克拉联合CD20单抗的限时治疗方案。但我也会始终为患者提供BTK抑制剂治疗选项，该方案需无限期使用，直至疾病进展和/或出现不耐受。部分患者更青睐口服药片的简便性和便利性，对于这类患者，我会推荐BTK抑制剂治疗。此外，若患者年龄较大（例如80多岁），我对CD20单抗输注、维奈克拉剂量爬坡监测或频繁到门诊接受治疗的积极性较低，对于这类患者，我可能会推荐BTK抑制剂无限期治疗。

在2025年的临床背景下，重新探讨CLL的治疗模式选择具有重要临床意义。回溯至免疫化疗时代，FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）与BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）是当时的标准治疗方案，临床常规采用6个周期的有限期治疗模式，为患者提供了规范化的治疗路径。

但进入BTK抑制剂治疗时代后，这一传统治疗模式的临床定位发生了转变。多项高质量临床研究证实，BTK抑制剂单药长期治疗在无疾病进展生存期（PFS）控制方面，显著优于FCR或BR方案的有限期治疗。其中，伊布替尼一线治疗CLL的10年随访数据尤为亮眼——接受该药物治疗的患者，其总体生存已与健康人群无统计学差异。

当前临床重新聚焦“有限期治疗与长期治疗选择”这一议题，核心驱动力是基于BCL-2抑制剂的联合治疗方案逐步成熟。此类有限期治疗方案以固定治疗周期为主要特征，代表性方案及研究证据如下：其一，维奈克拉联合CD20单抗方案，CLL14研究已明确证实，该方案经过12个周期治疗后，可使患者获得74个月以上的PFS，展现出良好的长期疾病控制效果；其二，伊布替尼联合维奈克拉方案，GLOW研究针对该方案的12个周期治疗模式展开探索，结果显示患者在治疗结束后能维持长期疾病缓解状态，预计6年再治疗率仅为13%，真正实现了安全的“drug holiday”（治疗假期）。

在CLL治疗模式的选择决策中，TP53异常状态是核心判断指标。CLL患者若存在del(17p)或TP53基因突变，均会缩短患者的长期PFS。从现有疗效数据来看，伊布替尼一线单药长期治疗的中位PFS可达81个月，这一数据尚未在上述两种以BCL-2抑制剂为基础的有限期联合治疗方案中被重复验证。上述BCL-2抑制剂联合方案虽为固定周期（12个月）的有限期治疗，但从现有随访数据来看，患者在治疗结束后至疾病进展的时间普遍不足5年。这是区分“新药有限期治疗”与“BTK抑制剂长期单药治疗”的关键疗效差异点，也是临床决策时需重点考量的证据。

对于无TP53异常的CLL患者，治疗模式选择可结合多维度因素综合判断，包括患者的治疗意愿、经济承受能力，以及心脏、肾脏等基础疾病状态，临床可据此制定个体化治疗方案。此外需特别注意，在中危患者（如IGHV未突变型）中，BTK抑制剂长期治疗展现出优势——此类患者接受BTK抑制剂长期治疗的疗效，与传统低危患者（IGHV突变型）无明显差异；而在有限期治疗模式下，IGHV未突变型患者的疗效仍略逊于IGHV突变型患者，但相较于免疫化疗时代，两类患者的疗效均已实现显著提升，为临床治疗提供了更多优化空间。

Brad Kahl博士：

如果患者正在接受共价BTK抑制剂（阿可替尼或泽布替尼）治疗，且出现疾病进展，我的后续治疗方案为匹妥布替尼或基于维奈克拉的治疗。若患者此前未接受过维奈克拉治疗，我会更倾向于推荐基于维奈克拉的治疗，并将匹妥布替尼留待疾病发展为对共价BTK抑制剂和维奈克拉双重耐药时再使用。

然而，对于对阿可替尼或泽布替尼耐药的患者，若其希望避免启动维奈克拉治疗的繁琐流程，将匹妥布替尼作为后续治疗方案是合理的。在共价BTK抑制剂治疗失败的患者中，匹妥布替尼的缓解率＞70%。鉴于大多数患者对匹妥布替尼有反应，BTK 突变检测并非必需。目前尚无比较数据，指导共价BTK抑制剂一线治疗耐药后，匹妥布替尼与维奈克拉哪种是更优的后续治疗选择。

当前CLL治疗已进入“BTK抑制剂后时代”。由于多数患者在一线治疗中直接采用 BTK 抑制剂单药期方案，若治疗期间出现疾病进展，多为耐药性进展，临床需尽快启动二线治疗。需特别注意，BTK 抑制剂耐药后，若因疗效不佳而自行停药，存在极高风险 —— 可能导致患者出现爆发性疾病进展。因此，在确定有效的二线治疗方案前，一线所用 BTK 抑制剂不应减量或停用。

在 BTK 抑制剂耐药后的二线治疗选择中，临床可及的有效方案较多，具体包括以下两类已获充分证据支持的方案：

Brad Kahl博士：

总体而言，我会尽量避免为老年和/或体弱患者使用CD20单抗或利妥昔单抗。有时，更少的治疗可能同样有效且耐受性更好，因此我会尽量让治疗方案简单化。

对于这类患者群体，我通常推荐BTK抑制剂单药治疗，具体为阿可替尼或泽布替尼。由于阿可替尼和泽布替尼是口服药物，无需频繁监测，患者在开始治疗时无需每月多次前往门诊。在治疗最初 6 个月，我通常每月随访患者一次，以监测疗效并处理任何不良反应；治疗约 6 个月后，我通常会将门诊随访频率降至每 3 个月一次。这种方式对患者而言更为便利，且不会对其生活方式造成干扰。阿可替尼和泽布替尼可能会轻微增加感染风险，若发生流感或新冠病毒感染等情况，我的处理方式是暂停 BTK 抑制剂，直至症状缓解。

总之，在做出治疗决策前，与患者讨论治疗目标和偏好是非常重要的做法。

这一问题在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床诊疗中至关重要。不同治疗方案对应的患者安全风险存在显著差异，需结合患者基础疾病状态进行精准评估与选择：

因此，针对合并不同基础疾病的患者，必须开展详细的个体化评估：对于存在心脏基础疾病的患者，应避免优先选择 BTK 抑制剂，此时 BCL-2 抑制剂可作为更安全的替代方案；而对于同时合并心脏与肾脏基础疾病的复杂病例，需进一步拓宽治疗思路 —— 临床不应忽视苯丁酸氮芥的治疗价值，尤其对于身体虚弱（frail）的患者，该药仍可能为其带来治疗机会，且安全性相对可控。

苯丁酸氮芥虽在新药时代临床应用频率有所降低，但既往研究数据证实其仍具备一定疗效：该药单药治疗 CLL 的总体缓解率（ORR）可达 30%，若治疗有效，患者的无疾病进展生存期（PFS）可维持 13 个月以上。在临床实践中，苯丁酸氮芥可通过安全降低肿瘤负荷，为后续序贯使用 BTK 抑制剂或 BCL-2 抑制剂创造有利条件。