靶向免疫治疗的临床决策路径：CAR-T与双特异性抗体的个体化考量

傅琤琤教授

截至2025年6月，中国已批准以伊基奥仑赛为代表的三款BCMA CAR-T疗法，以及包含特立妥单抗和塔奎妥单抗在内的多款双特异性抗体用于治疗MM患者。当前临床实践的核心挑战在于如何优化这些药物的使用顺序以最大化患者获益。针对复发难治性MM（RRMM）的治疗决策，需综合考虑以下因素。首先，患者的病史是关键因素之一，某些药物（如高剂量烷化剂、苯达莫司汀）可能会损害T细胞功能¹。因此，对于既往应用强化疗的患者，优先考虑使用双特异性抗体。其次，CAR-T细胞的制备期间，需为患者提供合适的桥接治疗。对于肿瘤负荷高、疾病进展迅速或风险较高的患者，应选择无耐药、起效迅速、且骨髓抑制和感染风险较低的治疗方案¹。再次，在联合使用双特异性抗体与CAR-T疗法时，建议选择不同的靶点进行治疗。值得注意的是，持续使用双特异性抗体可能造成T细胞耗竭，导致后续免疫治疗效果下降¹。因此，对于这类患者，建议早期进行淋巴细胞采集、冻存，为后续的CAR-T治疗储备功能良好的T细胞。部分既往接受CAR-T或双特异性抗体的患者，若再次接受治疗，可能会出现靶点突变，包括结合位点突变和基因缺失导致的BCMA表达缺失，此时需及时开展相关检测。多数患者耐药的原因是BCMA表达下调或可溶性BCMA的免疫抑制作用。因此，若部分患者在CAR-T治疗后有较长的无治疗间歇期，可再次选择相同靶点的治疗药物。CAR-T治疗后复发患者中，即使采用相同靶点的药物，患者仍可达到缓解。最后，患者合并症或体能状态的评估不可或缺。存在骨髓抑制、严重脏器功能不全、老年虚弱或体能状态差的患者，接受免疫治疗时风险更高、并发症更多，治疗效果更差。因此，需要评估患者虚弱的程度，并合理选择治疗方案¹。

治疗顺序优化：患者获益最大化的临床策略

陈文明教授

关于CAR-T与双特异性抗体的治疗策略，国际骨髓瘤工作组发表的共识中建议：在同时符合双抗和CAR-T的条件下优先使用CAR-T。该共识归纳总结了CAR-T和双特异性抗体的研究数据。结果显示，CAR-T治疗RRMM的总缓解率（ORR）为73%-98%、≥完全缓解（CR）率为33%-83%、中位PFS为13.3-34.9个月¹。双特异性抗体治疗RRMM的ORR为61%-74%、≥CR率为33%-40%、PFS为11.3-17.2个月¹。此外，在深度缓解方面，≥非常好的部分缓解（VGPR）是治疗有效的重要指标。目前，无论是CAR-T还是双特异性抗体，一旦有效，多数患者均能达到≥VGPR。在安全性方面，两种疗法均存在细胞因子释放综合征（CRS）等近期不良事件的风险。双特异性抗体治疗期间，可通过阶梯剂量递增和初始给药策略可有效降低CRS风险。对于远期安全性，双特异性抗体在长期应用过程中存在免疫缺陷、感染风险增高等挑战。而CAR-T疗法治疗后，虽在少部分患者中可观察到血细胞减少，但整体发生风险较低。因此，综合有效性和长期安全性考量，CAR-T疗法可能更具优势。此外，经济学因素一直是公众关注的焦点。双特异性抗体单次治疗费用相对较低，但因需长期持续用药，其累积的治疗成本可能较高。这种成本结构差异可类比为“分期支付”与“单次支付”模式，如何选择治疗方案仍需结合患者的经济承受能力进行个体化评估。

前线治疗突破：CAR-T疗法早期干预的核心机制

高广勋教授

CAR-T疗法在前线MM治疗中的疗效和安全性，已成为学术界高度关注的焦点。多项研究正致力于探索这一策略的可行性与价值。从机制层面分析，前线治疗与末线治疗之间的差异主要体现在以下几个方面。首先，早期MM患者的T细胞功能更具优势。相较于经历多线治疗的晚期患者，早期患者的T细胞通常保留更佳的增殖能力、细胞毒性及记忆表型，这为CAR-T细胞的体外扩增和在体内的持久抗肿瘤效应奠定了更有利的基础³。其次，晚期患者在疾病后期的治疗过程中，随着病情进展和肿瘤负荷的变化，可能会无法接受CAR-T治疗。同时，治疗相关不良反应的发生风险也会增加，例如高肿瘤负荷可能引发更严重的CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在持续治疗过程中，整体免疫状态的改变或BCMA抗原丢失等，可能对患者后续治疗的疗效产生影响³。

前线治疗循证证据：疗效与安全性的临床验证

陈文明教授

目前，CAR-T疗法已获批的适应症主要为≥4线的MM患者，针对2-3线治疗的临床研究（KarMMa-3与CARTITUDE-4）已展现出一定的疗效和安全性。这两项研究入组的患者存在差异，KarMMa-3研究纳入3-4线治疗的患者，而CARTITUDE-4研究覆盖1-3线治疗的患者。研究数据显示，相较于标准治疗方案，CAR-T疗法可显著提高PFS及深度缓解率³。当前，研究者们正致力于明确适合接受CAR-T治疗的患者群体。随着新药的不断涌现，如何精准识别在常规标准疗法中获益有限的患者，并通过CAR-T疗法提升这部分患者的治疗效果，已成为近期研究的热点问题。

高广勋教授

对于高危或超高危MM患者，现有治疗方式的总生存期较短且复发率较高，亟需寻找对患者更有效的治疗策略。FUMANBA-2研究纳入了高危的不适合移植新诊断MM（NDMM）患者，旨在评估CAR-T疗法在该人群中的潜在效益。入组患者在1-3个周期诱导治疗后，接受CAR-T治疗。结果显示，患者在CR率、微小残留病（MRD）阴性率及PFS方面均获益显著，且髓外病变等亚型同样具有突出疗效⁴，长期生存获益仍需更长时间随访。基于现有证据，对于传统治疗效果不佳的高危患者，早期介入CAR-T治疗可能成为改善临床预后的关键策略。

陈文明教授

正如高广勋教授所说，MM患者的CR、MRD阴性率已不断得到改善。当前MM治疗的核心目标已转向追求“功能性治愈”，即在维持患者预期寿命不受疾病影响的基础上，提升患者生活质量。这一理念强调构建高效序贯治疗体系：初治阶段采用四药联合方案±自体造血干细胞移植（ASCT），可使患者缓解6-7年；复发后早期应用CAR-T或双特异性抗体等新型免疫疗法，可获得3-4年的二次缓解。两阶段累积缓解时间可超越10年，避免了长期持续治疗。基于此，国际学术界正推动CAR-T疗法向二线治疗前移，以延长缓解时间、减少持续治疗时间，从而有效提高患者的生活质量。

高广勋教授

刚刚陈文明教授提到了CAR-T前线治疗的潜力，目前中国多个中心也正致力于探索CAR-T疗法在一线治疗中的应用。对于标危患者，部分中心在前期诱导治疗后，采用CAR-T疗法进行巩固或强化治疗，并取得了积极的结果。陈文明教授，您认为这种治疗策略是否具有明确的临床获益趋势？

陈文明教授

在临床实践中，超高危MM患者接受传统一线治疗常面临缓解期短、后续治疗机会有限的困境，早期应用CAR-T疗法可显著延长深度缓解时间，使患者获益。然而，对于标危患者，建议规范采用一线标准治疗方案，将CAR-T疗法保留至复发阶段。这类患者经一线治疗后缓解期长达6-7年，二线治疗缓解期可达3-4年，有望实现累计超10年的疾病缓解。鉴于此，CAR-T疗法在一线治疗中的应用主要是针对超高危浆细胞肿瘤患者，如浆细胞白血病、伴有异常表达的浆母细胞淋巴瘤或伴多种细胞遗传学异常的MM患者。

未来发展方向：技术创新与精准治疗进阶

傅琤琤教授

目前，CAR-T疗法和双特异性抗体正积极向前线治疗推进。现有数据显示，首次复发患者接受CAR-T治疗更具优势。优化CAR-T前移策略需聚焦以下几个关键维度：其一，精准筛选获益人群。高危患者应尽早采集淋巴细胞，为后续CAR-T治疗储备功能良好的T细胞；其二，把握T细胞采集的最佳时机。鉴于持续治疗会影响T细胞功能，建议在诱导治疗前进行淋巴细胞采集及冻存；其三，探索联合治疗模式。在当前临床实践中，某一种治疗方式的采纳并不意味着必须取代其他治疗策略。研究证实，ASCT联合CAR-T治疗可使高危患者的无病生存期显著延长，这表明ASCT联合CAR-T可克服双打击患者的不良预后⁵。其四，基于T细胞表型对患者进行分层。对于T细胞功能良好的患者，早期介入CAR-T疗法可提升临床获益，而对于T细胞耗竭/衰老的患者，需先清除衰老的T细胞，待T细胞功能重建后再行CAR-T治疗。上述策略均为MM个体化治疗领域未来重要的研究方向。此外，针对BCMA靶向治疗后因免疫逃逸导致的耐药，非BCMA靶向疗法（如GPRC5D双抗/双靶点CAR-T疗法）有望成为重要的后线治疗策略³。同时，当前CAR-T临床应用的瓶颈集中于治疗可及性：一方面需突破制备周期限制——Fast CAR-T、体内CAR-T技术及通用型CAR-T等下一代技术正在临床转化中；另一方面需优化卫生经济学策略，提升支付体系对高值疗法的覆盖能力³。

总结

近年来，随着CAR-T疗法和双特异性抗体等靶向免疫治疗技术的迭代突破，MM的治疗格局已发生变革。在临床决策中，需综合考量传统疗法影响、桥接治疗策略、宿主免疫状态及患者个体耐受性等多维因素进行精准排序。对于同时符合CAR-T与双特异性抗体治疗指征的患者，在药物可及时建议优先选择CAR-T疗法。值得关注的是，早期应用CAR-T可借助未受化疗损伤的T细胞功能、更低的肿瘤负荷及更少的抗原逃逸风险，实现深度缓解和长期疾病控制。FUMANBA-1显示，伊基奥仑赛治疗CAR-T初治患者的中位PFS延长至35.9个月，而FUMANBA-2研究进一步证实了伊基奥仑赛在一线治疗中的显著疗效和可控的安全性²。未来，需通过头对头试验验证、联合策略优化以及真实世界数据积累，推动靶向治疗的前线发展。

专家简介

傅琤琤 教授

苏州大学附属第一医院

苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师

副教授，博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

CSCO骨髓瘤专家委员会常务委员

中国医药教育协会血液学专业委员会常务委员

亚太骨髓瘤网成员，国际骨髓瘤协会成员

第五届人民名医优秀典范，作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金。获得中华医学科技二等奖，华夏奖三等奖，教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省科学技术一等奖，江苏省新技术引进奖等。

陈文明 教授

首都医科大学附属北京朝阳医院

主任医师，教授，博士生导师

国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员

亚洲骨髓瘤网(AMN)常委

中国医药教育协会血液学专业委员会主任委员

北京大众健康科普促进会副会长

中国临床肿瘤学会骨髓瘤分会副主任委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组副主任

中国医师协会血液科医师分会骨髓瘤专委会副主任委员

中国自体干细胞移植工作组副组长

中国免疫学会血液免疫分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤分会常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

中国医院协会血液学机构分会常委

高广勋 教授

空军军医大学西京医院

空军军医大学西京医院血液内科主任

全军血液病专病中心主任

现任全军血液学会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会中西医骨髓瘤整合专委会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会委员

陕西省抗癌协会肿瘤血液病学主任委员

陕西省医学会血液学会副主任委员

陕西省医师协会血液学分会副会长

中华医学会血液专业委员会实验诊断学组委员

陕西省卫生健康血液肿瘤创新团队负责人

陕西省特支计划科技创新领军人才