在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，HER2突变型患者仍旧缺乏兼具疗效和安全性的口服靶向药物。口服、不可逆共价结合、高选择性的新型HER2酪氨酸激酶抑制剂（HER2-TKI）宗艾替尼（zongertinib）基于Beamion LUNG-1研究的积极结果，先后获得FDA和NMPA批准上市，成为全球首个且目前唯一获批的口服小分子HER2-TKI，以“破局之作”重塑HER2突变NSCLC的治疗格局。
宗艾替尼疗效优异且展现明确的颅内抗肿瘤活性，其独特的分子机制实现了对HER2异常信号的精准不可逆抑制，并且显著降低了传统治疗中因抑制EGFR信号通路导致的相关不良反应，保障了用药安全性和患者生活质量，口服给药进一步提升了治疗便利性和患者依从性，使宗艾替尼成为HER2突变NSCLC治疗的重要里程碑，为实现深度缓解和长期生存创造新的可能。借此机会，特邀广东省人民医院肿瘤医院周清教授，深度解读宗艾替尼的药物设计、临床研究亮点及其在HER2突变NSCLC中的临床价值。
专家简介
周清 教授
主任医师，博士研究生导师
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长
国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
国际肺癌研究协会（IASLC）国际事务委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
科研论文：发表 SCI 论文 100 余篇包括 Nature Medicine（IF=82.9），Nature Reviews Clinical Oncology（IF=78.8），Lancet Oncology（IF=51.1），Annals of Oncology（IF=50.5），Cancer Cell（IF=50.3）and Journal of Clinical Oncology（IF=45.3），其中第一作者或通讯作者47篇，单篇最高影响因子82.9分，影响因子＞50分总共5篇，影响因子＞20分总共11篇，总影响因子639分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。
周清教授：
8月8日，宗艾替尼率先获得美国FDA加速批准上市，并在20天内迅速获得中国NMPA批准，用于HER2（ERBB2）激活突变且一线系统治疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC患者，一举成为首个且唯一获批的口服小分子HER2 TKI。宗艾替尼之所以能够快速获批，并有望成为HER2突变晚期NSCLC患者的标准治疗策略，核心在于其独特的分子机制，带来优异的疗效及安全性。
首先，宗艾替尼在两国的快速批准是基于其分子机制方面的优势。宗艾替尼可与HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）共价结合，这种结合方式能够长期持续的强效“锁定”并抑制HER2的激酶活性，使药物快速起效，又可维持长期、持续的疾病控制。
宗艾替尼第二个特点是结构上对HER2的高选择性。HER是一个大家族，药物设计上针对性越强，不良反应越可控。宗艾替尼的结构上对HER2具有高选择性，尤其是对野生型EGFR几乎不产生抑制作用，从而带来更好的安全性。无论是临床前体外试验，还是在实体瘤患者中开展的临床试验，我们都可以看到宗艾替尼对肿瘤的强效、高选择性、不可逆抑制。
由此可见，宗艾替尼独特的分子机制不仅赋予了宗艾替尼强效、高选择性且不可逆的肿瘤抑制作用，同时也为其良好的安全性提供了分子基础。
周清教授：
Beamion LUNG-1研究系统评估了宗艾替尼在HER2突变晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。自研究结果公布以来，宗艾替尼始终以令人瞩目的关键数据，为HER2突变NSCLC患者带来了令人振奋的疗效数据。
首先，在药物有效率方面。宗艾替尼在既往接受过治疗的HER2-TKD突变NSCLC患者（队列1）中展现出卓越的抗肿瘤活性，由盲态独立中心审评（BICR）的客观缓解率（ORR）高达71%，其中7%的患者达到了完全缓解（CR）。疾病控制率（DCR）同样出色，达到96%。如此高的缓解率在经治晚期NSCLC人群中极具临床意义。目前，宗艾替尼的一线治疗数据尚未公布，期待未来相关数据能够进一步验证其临床价值。
值得关注的是，宗艾替尼在脑转移患者这一临床难治人群中同样展现出优异的颅内疗效。2025 WCLC公布了Beamion LUNG-1 Ib期临床研究中两个队列的基线时伴有脑转移的局晚或转移性NSCLC患者的结局。根据RECIST v1.1标准，宗艾替尼在稳定、无症状脑转移患者（队列1，n=8）中的颅内ORR高达50%。根据RANO-BM标准，对于活动性脑转移患者（队列4，n=30）的颅内ORR可达43%；对未接受过任何放疗的稳定、无症状或活动性脑转移患者（队列1 & 4，n=41）也带来了令人鼓舞的颅内缓解（ORR=44%），几乎所有患者（95%）的脑部病灶大小较基线缩小。
同时观察到，宗艾替尼可显著改善患者颅内神经系统症状，用药后多数患者可实现快速缓解。由此可见，宗艾替尼在整体人群及脑转移的难治性患者中，均展现出具有临床意义的缓解。
其次，疗效的持久性方面，宗艾替尼同样表现突出。在队列1整体人群中，宗艾替尼带来的中位无进展生存期（PFS）超过1年，高达12.4个月（95% CI: 8.2-NE），中位缓解持续时间（DoR）达14.1个月（95% CI, 6.9-NE）。在数据截止时，有响应的患者中仍有40%的患者处于持续缓解中，这证明了宗艾替尼能带来持久的临床获益。可以预期，在一线治疗中，PFS和DoR有望进一步延长。
最后，在安全性方面。由于宗艾替尼高选择性的分子特征，使其在所有已报道的治疗队列中均表现出可控且良好的耐受性。在队列1中，≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为17%，不良反应多集中在常见的皮疹和腹泻等，且多为1-2级，易于临床管理。此外，间质性肺疾病（ILD）一直是大家高度关注的严重不良反应，本研究所有已报告数据的队列中，均未报告药物相关间质性肺疾病，这在HER2靶向治疗的安全性上具有重要意义，为患者的长期管理提供了信心。因此，期待未来更大样本量的数据进一步验证宗艾替尼的安全性，巩固其临床应用证据。
周清教授：
目前为止，针对HER2突变NSCLC成功上市的药物，除了高选择性小分子TKI，宗艾替尼外，还有抗体偶联药物（ADC），例如DS-8201、SHR-A1811已获批上市。相比之下，宗艾替尼作为小分子TKI的口服给药模式更为便利。此外，从安全性管理的角度出发，现有研究数据提示，口服小分子TKI在安全性方面较ADC类药物更具优势。
这些药物能够获批上市，均源于其在HER2突变NSCLC患者中展现出积极的疗效。无论是ADC药物，还是小分子TKI，均为HER2突变患者做出了杰出贡献。因此，未来在临床实践中，我们将综合运用不同机制的药物，全面实现全程管理，让患者从小分子TKI和ADC药物中都能够取得最大获益，为HER2突变患者带来更长且更好的生存。最后，期待更多针对HER2突变NSCLC的创新药物获批，累积更多真实世界数据，为HER2突变NSCLC患者带来更多福音。
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