异种移植（Xenotransplantation）是指将一个物种的器官移植到另一个物种体内，最近几年，该领域取得了一系列令人瞩目的突破。2021 年 10 月，纽约大学朗格尼医学中心首次将基因编辑的猪肾脏移植给了一位脑死亡女性。2022 年 1 月，马里兰大学医学院进行了首例活人移植基因编辑猪心脏的手术，患者在移植后存活了约 2 个月时间。

2025 年 3 月，空军军医大学西京医院窦科峰院士团队等在 Nature 期刊发表论文【1】。首次将基因编辑的猪肝脏移植给一名脑死亡患者，该器官在脑死亡患者体内成功存活并正常工作 10 天。

这些突破在全世界范围内引发了广泛关注，让我们燃起了使用基因编辑猪作为供体进行异种移植来缓解人类器官移植短缺的希望。然而，肺移植因其解剖学和生理学复杂性，面临着不同于其他实体器官移植的挑战。基因编辑的猪肺尚未被移植到人体内，因此，在异种肺移植的背景下，人体免疫反应以及发生超急性排斥反应的可能性等关键问题仍未得到解答。

2025 年 8 月 25 日，广州医科大学附属第一医院徐鑫、刘小友、何建行等人在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Pig-to-human lung xenotransplantation into a brain-dead recipient 的研究论文。

该论文报道了世界首个将基因编辑的猪肺成功移植到脑死亡的人类患者体内的案例，其能够存活 9 天并发挥功能。据悉，这是跨物种肺移植的首例记录，具有潜在的临床应用前景。

在这项最新研究中，研究团队报告了一例猪到人的肺异种移植案例，将一只经过六基因编辑的猪肺移植到了一名因脑出血而脑死亡的 39 岁男性受者体内。

和之前的基因编辑的猪肝脏异种移植一样，该基因编辑供体猪同样来自成都中科奥格生物科技有限公司，研究团队对供体猪（巴马小型猪）进行了六基因编辑改造：

删除猪的三大“危险分子”基因：GTKO、CMAH 和 B4GALNT2，这三个猪基因会表达引起超急性排斥和急性体液性排斥的猪抗原；

加入了三重“保护盾”基因：人类补体调节蛋白基因 hCD46、hCD55，人类凝血调节蛋白基因 hTBM，前两个人类基因能够抑制免疫攻击，第三个人类基因能够防止凝血紊乱。这三个人类基因通过 CRISPR 介导的 HDR 修复插入了猪基因组中的安全港位点。

在为期 216 小时（9天）的监测期内，移植的基因编辑猪肺保持了活力和功能，未出现超急性排斥反应或感染的迹象。

移植手术后 24 小时观察到了严重水肿，类似于原发性移植物功能障碍，可能是由于缺血再灌注损伤所致。术后第 3 天和第 6 天，抗体介导的排斥反应似乎导致了异种移植物受损，到第 9 天时部分恢复。免疫抑制方案包括抗胸腺细胞兔球蛋白、巴利昔单抗、利妥昔单抗、依库珠单抗、托法替尼、他克莫司、吗替麦考酚酯以及逐渐减量的糖皮质激素，术后根据免疫状态评估对方案进行调整。

该研究代表了猪肺人体移植的第一步，证明了猪到人的肺异种移植的可行性，该研究还表明，移植后的器官排斥和感染相关的重大挑战依然存在，因此，仍需通过改进优化对供体猪的基因编辑改造，并改良用于预防对移植肺的免疫介导排异和维持长期功能的免疫抑制药物。

该试验中的供体猪提供者、成都中科奥格生物科技有限公司创始人潘登科研究员对《生物世界》表示，对于肺移植而言，无论是同种移植还是异种移植，都面临着比其他实体器官移植大得多的障碍。这些挑战包括强烈的免疫排斥反应、对缺血再灌注损伤的高度敏感性、复杂的器官相容性问题以及因为直接暴露于外部环境从而增加感染风险。该案例表明，经过基因编辑改造的猪肺能够在没有超急性排斥反应的情况下保持活力和功能；然而，观察到的并发症——严重的肺损伤、快速水肿形成、抗体介导的损伤——在很大程度上是在已知生物学障碍范围内的预期结果。尽管这些结果为人类对异种肺的免疫反应提供了有价值的机制见解，但也表明肺异种移植走向临床应用的道路比其他器官（例如肾脏）要艰难得多。

这项研究强调，可能需要进一步的基因改造来改善结果。肺部广泛的毛细血管网络使其极易发生微血管血栓形成和凝血功能障碍。引入额外的人类转基因，例如内皮蛋白 C 受体（EPCR）和血管性血友病因子（vWF），可能有助于改善凝血失调并提高移植物存活率。此外，肺部含有大量的常驻巨噬细胞群，其在免疫识别和排斥反应中发挥着重要作用。引入人类 CD47 可能有助于减轻对异种细胞的吞噬清除，并降低先天免疫激活。针对免疫检查点通路或过表达抗炎分子（例如 HO-1）也可能有助于调节该案例中观察到的强烈炎症反应。

总的来说，尽管这项开创性研究在异种移植研究中意义重大，但它也清楚地表明，要在人体内实现肺异种移植的存活，还需要更多的基因工程改造和优化免疫抑制方案。距离临床应用仍有很长的路要走，持续严格的临床前研究——包括在已故人类受体和动物模型中的研究——对于克服这些障碍至关重要。这项工作奠定了重要的基础，但也令人清醒地意识到异种肺移植固有的复杂性。

在异种移植领域，中国科学家走在了世界前沿——在完成了世界首例基因编辑猪肝脏的人体移植，又完成了世界首例基因编辑猪肺的人体移植。同时，完成的基因编辑猪肾脏人体移植，患者已长期存活近 6 个月，且状态良好。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03861-x

来源：“生物世界”微信公众号，作者：王聪

原标题：《Nature Medicine：世界首例！我国学者成功将基因编辑猪肺移植到人体内》

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