AS以慢性炎症和脊柱关节结构损伤为特征，既往治疗如非甾体抗炎药（NSAID）虽可缓解AS患者的疼痛，但改善疾病活动性和延缓疾病进展的效果并不理想，常面临起效慢、应答不足、无法阻止结构损伤等难题^[1,2]。此外，传统JAK抑制剂因靶点选择性不足，可能增加感染和血液系统风险^[3]。临床亟需一种快速强效、安全便捷且能延缓结构损伤的创新疗法。

采用经典的JAK激酶铰链药效团，通过结构优化，活性筛选，最终锁定高选择性JAK1抑制剂SHR0302（艾玛昔替尼）。新颖的药效团结构组合：2个双环+1个单环：吡咯并嘧啶与激酶在铰链区产生氢键作用，引入中部的双环辛烷作为支架，相对亲脂性的碳环保障了其高亲和力，末端噻二唑基团很好地平衡了JAK1的活性，同时保证了对JAK1的高选择性。此外，艾玛昔替尼的基团代谢稳定，使其保持了良好的药代吸收。

体外酶法IC50结果显示艾玛昔替尼抑制JAK1具有高选择性，对JAK1的选择性是对JAK2的9倍，是对JAK3的77倍，是对TYK2的420倍。相较于泛JAK抑制剂，艾玛昔替尼对JAK2及JAK3的抑制作用显著更低，从而大幅度减少贫血、血小板减少等造血系统不良反应，提高治疗的安全性。

图1 艾玛昔替尼分子结构示意图

ASDAS-CRP=AS病情活动度评分

图5 艾玛昔替尼组与安慰剂组ASDAS-CRP评分较基线变化情况

图6 艾玛昔替尼组与安慰剂组BASDAI、BASFI评分较基线变化情况

图7 艾玛昔替尼组与安慰剂组总背痛VAS评分较基线变化情况

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总结