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导读
代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）曾被称为
于2024年10月25-27日在厦门市举办的“2024中华医学会肝病学分会学术年会”上，南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授以“代谢相关脂肪性肝病肝纤维化无创评估进展”为题进行了精彩的学术报告，医脉通对主要内容进行整理汇总，以飨读者。
一、MAFLD及其相关肝硬化和肝癌疾病负担
成人NAFLD的流行情况
NAFLD呈全球流行趋势，其全球总体流行率为29.8%，并且随着时间的推移，患病率显著增加。李婕教授团队研究发现NAFLD在亚洲成年人的患病率为29.63%（图1），且呈逐年上升趋势。
图1 亚洲各国家/地区的患病率
全球MAFLD相关肝硬化的疾病负担
NAFLD是日益增长的肝硬化和肝癌的原因之一, 研究调查显示1990-2019年NAFLD相关肝硬化发病率、患病率、死亡呈逐年上升趋势。
中国MAFLD相关肝癌的疾病负担
李婕教授和施军平教授团队发表的一项回顾性真实世界研究探讨了MAFLD相关
图2 不同病因MAFLD肝癌的占比及变化趋势
二、MAFLD肝纤维化评估的重要意义
健康的肝脏在代谢性综合征、高龄、遗传易感性、肠道生态失调等因素影响下，逐步发展为非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver, NAFL），到进行性纤维化并发展为肝硬化、终末期肝病或HCC。约20%的NASH患者可进展为肝硬化。
图3 MAFLD组织病理学类型与自然转归
纤维化F3、F4是NAFLD疾病预后的主要因素
● 纤维化增加肝脏相关事件及全因死亡发生风险
2021年发表的一项多中心的前瞻性研究，对1773例NAFLD成年患者进行了为期4年的随访，结果显示纤维化的F3和F4期与肝脏相关并发症和死亡风险增加相关。
图4 NAFLD患者结局
纤维化逆转可减少NAFLD肝脏相关事件的发生
● 纤维化逆转（NASH CRN从4降至<4），肝脏相关事件风险降低6倍
2022年发表的一项研究纳入1135例患者，62%患有Ishak 6期纤维化，中位随访16.6个月。研究发现，在NASH引起的代偿期肝硬化患者中，肝纤维化逆转可使肝病相关并发症由对照组的7.2%下降到1.1%。
图5 纤维化逆转与肝脏相关临床事件之间的关联
三、MAFLD肝纤维化无创评估方法和进展
在MAFLD的无创评估方面，李婕教授团队2023年发表了综述讨论目前可用的针对 MAFLD 不同特征（脂肪变性、坏死性炎症和纤维化）以及疾病严重程度评估的无创生物标志物和成像工具。肝纤维化的无创评估方法主要包括血清学指标/模型评估方法以及影像学评估方法两大部分。前者包括血清学简单临床指标及组合，例如纤维化-4指数（FIB-4）、天冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数（APRI）和NAFLD纤维化评分（NFS）；以及复杂特异性指标及组合，例如纤维化特异生物标志物（ELF）评分、Hepascore、Fibro Test。影像学指标包括瞬时弹性成像（VCTE）、磁共振弹性成像（MRE）、实时剪切波弹性成像（SWE）和声辐射力脉冲成像（ARFI）等。
图6 MAFLD肝纤维化无创评估方法
MAFLD肝纤维化血清学标志物及血清学模型
● MAFLD肝纤维化血清学标志物
包括
表1 MAFLD肝纤维化血清学标志物特点
● 基于血液学的MAFLD肝纤维化诊断模型（专利保护）
其特点为诊断准确性相对较高，但包含一些临床不常规检测的指标，算法复杂，且需收取相对高昂的专利许可费（主要在欧洲国家）。
表2 MAFLD肝纤维化诊断模型特点
● 基于血液学的MAFLD肝纤维化诊断模型（非专利保护）
表3 MAFLD肝纤维化诊断模型特点
MAFLD肝纤维化的影像学评估
● 包括FibroScan/FibroTouch、实时剪切波弹性成像（2D-SWE）、声辐射力脉冲成像（ARFI）磁共振弹性成像（MRE）等方法。
表4 MAFLD肝纤维化的影像学评估方法
MAFLD肝纤维化无创评估方法比较
2017年发表的一项系统回顾和荟萃分析纳入64篇文章，包括13046名NAFLD患者，以评估APRI、FIB-4、BARD评分、NFS、FibroScan、SWE、MRE在NAFLD肝纤维化中的诊断效能，结果显示MRE的诊断准确性最高。
图7 MAFLD肝纤维化无创评估方法比较
VCTE对MAFLD肝纤维化的诊断准确性
VCTE是临床最常用的肝纤维化检测方法。2019年英国的一项对NAFLD患者进行的前瞻性分析发现FibroScan振动控制瞬时弹性成像受控衰减参数 (CAP) 和肝脏硬度测量 (LSM) 可分别评估肝脏脂肪变性和纤维化，其AUROC值介于0.70到0.89之间。探头类型和脂肪变性对LSM没有影响。
弹性成像联合血清学可提高MAFLD纤维化诊断能力
与使用单一的无创检测指标相比，多项研究表明弹性成像联合血清学生物标志物可提高MAFLD纤维化诊断能力。2023年发布的一项国际研究显示，由性别、2型糖尿病（2 diabetesmellitus,T2DM）状态、AST/ALT比值、血小板计数及LSM组合的Agile评分可以提高NAFLD患者进展期纤维化(Agile3+)和肝硬化(Agile4)的诊断效能。
多组学技术结合诊断MASH/肝纤维化
多组学技术在MAFLD纤维化诊断中具有应用潜力。未来需要对包含完整临床表型和生物标本的MAFLD患者随访队列，通过多组学技术无创评估MASH和纤维化，创建并验证MAFLD临床分型及预测其转归和治疗反应的新指标。
图8 MAFLD纤维化诊断的多组学技术应用
MAFLD肝纤维化无创检测(NITs)的临床应用注意要点
● 了解MAFLD肝纤维化NITs的临床优势和局限性，有利于对其进行合理应用。
表5 临床诊疗中无创评估NAFLD的参数
● 注意使用MAFLD肝纤维化NITs的关键事项
例如，选择方法时考虑使用背景、分析方法的稳健性、临床有效性及实用性。
图9 NITs开发的科学原理
● 注意不同应用场景中纤维化患病率对NITs效能的影响
一项探索F3-F4肝纤维化患病率对NITs诊断效能的影响的研究显示，无论环境如何，NIT的敏感性和特异性都保持在80%，但在F3-F4肝纤维化患病率为5%的初级保健机构（左），假阳性结果的患者数量随着F0-F2肝纤维化患者总数的增加而增加，导致其阳性预测值（PPV）比在专科机构（右）观察到的更低。大多数无创检测是在专科环境下开发和验证的。
图10 F3-F4肝纤维化患病率对NITs效能的影响
● 注意不同疾病状态中纤维化患病率对NITs效能的影响
一项对4 种非侵入性评分在T2DM合并纤维化MASH患者中的前瞻性头对头比较研究发现，FAST、MAST、MEFIB 和FNI是在二级/三级糖尿病诊所识别T2DM合并纤维化MASH患者的准确无创工具。但应考虑采用适合T2DM患者的特定界值，因为研究中当使用原始界值时，MAST的表现优于FAST、MEFIB和FNI，但当使用特定界值时，FAST的表现优于FNI和MAST。
图11 FAST、MAST、MEFIB 和FNI评分在T2DM合并纤维化MASH患者中的诊断性能对比
四、NITs于CHB合并NAFLD人群中的应用探索
李婕教授和施军平教授团队完成的肝脂肪变性（Hepatic Steatosis, HS）对亚洲CHB患者临床影响的系统评价和荟萃分析显示，与全球CHB人群相比，亚洲患者的HS患病率略高（中国大陆CHB患者中的HS患病率达到35.0%）。提示对亚洲CHB患者进行HS早期筛查和干预的重要性。
对此，李婕教授团队对NITs在相关人群中的筛查应用进行了深入研究：
不同NITs在CHB+脂肪肝（FL）患者中的诊断效能
李婕教授团队今年（2024）发表的一项研究显示，单独应用FIB4、APRI、NFS对CHB+FL患者显著肝纤维化的诊断效能明显下降，而NFS联合APRI可提高分类效能。
图12 不同NITs在CHB+脂肪肝（FL）患者中的诊断效能
代谢因素影响FIB4在CHB+FL患者中的诊断效能
李婕/杨毅辉团队今年于美国消化疾病周（DDW）报告的一项研究，纳入1036名MASLD合并CHB患者、439名单纯MASLD患者和708名单纯CHB患者的肝活检结果，比较NITS例如FIB-4在不同人群中的准确性。结果显示，相较于单纯MASLD患者，在合并CHB的MASLD患者中FIB-4在诊断进展期纤维化和肝硬化方面表现较差。同时，随着合并代谢因素数量的增加，FIB-4对显著肝纤维化的诊断准确性显著下降。
表6 MASLD和CHB+MASLD队列中FIB-4诊断肝纤维化的效能
表7 CHB和CHB+MASLD队列中FIB-4诊断纤维化的效能
Agile 3+在CHB+FL患者中的诊断效能评估
今年发布的另一研究纳入794名接受肝活检和瞬时弹性成像检测的CHB合并MASLD患者，比较Agile 3+评分和其他NITs（FIB-4、APRI、NFS）在诊断进展期纤维化的准确性。结果发现，AUROC、校准曲线和决策曲线分析均证实Agile 3+评分可以更好地诊断进展期纤维化。基于90%敏感性和特异性的双Cut off，Agile 3+评分能够更有效地减少不确定区的患者数量。
图13 Agile3+、LSM、FAST、FIB-4、APRI和NFS检测进展期纤维化的诊断性能比较
结语
2022年的一项纳入54项研究的26738名患者的荟萃分析显示，NAFLD疾病进展比逆转更常见，理解疾病进展以及将高风险患者进行干预与监测的分层管理至关重要。MAFLD是一个日益严重的全球健康问题，肝纤维化是MAFLD患者疾病进展的主要表现之一，也是影响患者病情进展的重要因素，期待未来开发更多精准高效的无创诊断方案用于MAFLD的筛查管理。
专家简介
李婕 教授
南京大学医学院附属鼓楼医院 感染性疾病科主任
主任医师、教授、博士生导师，美国斯坦福大学、香港大学访问学者
江苏省双创人才、江苏特聘医学专家、江苏卫生创新团队领军人才
江苏省医学会感染病分会候任主任委员、江苏省医师协会感染医师分会副会长
中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、中华医学会肝病学分会青年委员
承担5项国家自然科学基金以及省部级等课题共24项，获省部级科研奖励共6项
以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，Hepatology、American Journal of Gastroenterology、 eClinicalMedici、Clinical Gastroenterology Hepatology，Protein&cell等杂志发表SCI论文70余篇，其中3篇入选ESI高被引。
主要研究方向：脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗
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