乳腺癌是全球女性中仅次于肺癌最常见的癌症类型^[1]，其中激素受体阳性（HR+）患者占较大比例，约60-70%。其特点是初始对激素治疗敏感，但随着疾病进展，许多患者最终会发展为对内分泌治疗耐药。携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病变异（mBRCA+）的患者与显著增加的乳腺癌风险相关。在中国，约5-9%的患者携带胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）变异^[2-5]，其中三阴性乳腺癌中BRCA变异常见，但由于HR+患者基数大，超过一半的BRCA突变（BRCAm）患者为HR+^[6]。PALB2基因变异在乳腺癌患者中的流行率相对较低，但携带PALB2变异的患者也与明确的不良预后相关，并对特定靶向治疗具有反应性^[7,8]。这些基因突变的肿瘤通常表现出较高的肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）^[9]，这可能影响它们对免疫治疗和某些靶向治疗的敏感性。

当前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）和聚（腺苷二磷酸-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）奥拉帕利已成为HR+转移性乳腺癌（MBC）和mBRCA+患者治疗的重要手段，它们的应用极大改善了患者的无进展生存期（PFS）和远期预后^[10,11]。国内外权威指南^[12,13]均推荐此类靶向治疗作为HR+MBC患者的一线或二线治疗方案，然而，此类患者肿瘤的基因组特征、免疫细胞景观以及治疗顺序对疗效的影响尚未明确。如何根据患者的基因和标志物特征来进一步优化精准诊疗，仍需更多临床数据支持。

近期，Gerneiva Parkinson博士及其团队在2024年ESMO大会上发表的研究（摘要号342MO）^[14]为我们提供了关于HR+乳腺癌患者中肿瘤体细胞BRCA1、BRCA2或PALB2致病变异的基因组学特征和靶向治疗序列的深入分析，医脉通特邀海军军医大学附属上海长海医院李恒宇教授解读该研究的内容。

研究方法与发现

本研究利用Caris Life Sciences的下一代测序技术，对11650例乳腺癌患者的DNA和RNA进行了分析，特别关注了628例携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病变异的HR+乳腺癌患者，与7635例野生型BRCA基因患者相比，在肿瘤突变谱和免疫细胞景观等方面存在显著差异，同时对CDK4/6i和PARPi的治疗反应也有所不同。

研究发现，与未携带BRCA变异（wtBRCA）的患者相比，携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病变异的患者更可能表现出RB1基因的突变，而PIK3CA和TP53基因的突变则较少见。

此外，免疫细胞景观分析显示，携带致病变异的患者肿瘤微环境中CD8 T细胞、NK细胞和M2型巨噬细胞更为丰富，而中性粒细胞则较少。mBRCA+患者（与WT相比）的TMB-High（肿瘤突变负荷[TMB]）和PD-L1+的比例更高。

临床疗效上看， CDK4/6i治疗的mBRCA+ HR+MBC的预后较wtBRCA HR+MBC差（PFS分别为9.5个月和10.9个月，HR=1.25，95%CI 1.10-1.42；p<0.001）。在接受PARPi后序贯CDK4/6i的患者（n=7）与先接受CDK4/6i后序贯PARPi的患者（n=76）相比，后者的总生存期（OS）较好，但并未达到统计学意义（Δ7.8个月；HR=1.07；p=0.895）。mBRCA+患者中，TMB-High患者的OS比TMB-Low患者差（HR=1.47，95% CI 1.14-1.89；p<0.003），但从PD-L1分层比较没有显著差异（HR=0.84，95%CI 0.52-1.36）。

mBRCA+和PIK3CA突变的患者OS最差（见表格）。

在mBRCA+的HR+晚期乳腺癌患者中，需要更多的前瞻性分析来评估最佳靶向治疗顺序，确定mBRCA+变异的状态，并考虑PIK3CA状态/靶向治疗。

专家评述

在mBRCA+的HR+晚期乳腺癌患者的治疗中，前瞻性分析的需要愈加突出，尤其是对靶向治疗顺序的评估。HR+与mBRCA+联合的情况，为个体化治疗提供了独特的挑战和机遇。

这项研究的结果对于临床实践具有重要的指导意义。首先，它强调了在HR+乳腺癌患者中进行BRCA1、BRCA2和PALB2基因检测的重要性，这不仅可以帮助识别高风险患者，还可以指导个体化治疗策略的制定。研究结果提示CDK4/6i和PARPi的治疗顺序可能对患者预后产生影响，但研究为回顾性，两组人数显著不均衡，治疗时长等信息缺失，未来需要进一步研究探索提供证据。既往真实世界研究也表明^[15]，接受一线CDK4/6i +内分泌治疗（ET）的BRCAm 晚期BC患者预后较野生型患者差。先前2024 ASCO大会报道的HOPE研究^[16]，提示了氟维司群与奥拉帕利、哌柏西利联合应用在BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者中的获益前景。这些发现为HR+晚期伴BRCAm患者的治疗顺序、策略和药物选择提供了有价值的参考数据。

在mBRCA+的HR+晚期乳腺癌患者中，PIK3CA基因变异的存在与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路的异常活化相关，该通路在HR+乳腺癌的进展和耐药性中起关键作用，且mBRCA+/PIK3CA突变亚组与最差的OS相关，PI3K抑制剂或者PAM通路相关的靶向药物是否对遗传变异人群有效，也需要更多的研究数据来验证。此外，本研究中也观察到较少比例的mBRCA+患者的肿瘤微环境中CD8 T细胞、NK细胞和M2型巨噬细胞的富集，以及中性粒细胞的减少，提示了免疫微环境在BRCA相关突变乳腺癌中的重要性。我们推测，该免疫微环境不仅是在数量上，也会在功能上产生较大的影响，遗传性乳腺癌的免疫学异常值得后续持续关注。在基因组学层面，BRCA1/2突变的乳腺癌患者具有更高的TMB和PD-L1表达水平，这与既往研究一致，提示着免疫治疗的敏感性，为联合治疗提供机遇。多项临床试验也正在探索针对BRCAm的新型靶向治疗策略，如PARPi联合免疫治疗或ADC等方案^[17]。

研究局限

该研究也存在一些局限性。例如，研究基于体细胞突变分析推断生殖系突变状态，这可能不完全准确。此外，研究的回顾性设计可能引入了选择偏倚和信息偏倚。未来的前瞻性研究将有助于验证这些发现，并进一步探索基因组特征与治疗响应之间的关系。

总之，这些研究结果为HR+ MBC和mBRCA+患者的精准诊疗提供了新的视角，提示基因特征、免疫特征可以作为预测预后的生物标志物。未来的研究应探索免疫细胞景观与治疗响应之间的关系，并评估免疫治疗在这一患者群体中的潜力。随着更多靶向治疗药物的涌现，如何将这些药物有效地精准整合到治疗路径中，提高患者的生存率和生活质量，是未来研究的关键。

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