导语

套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种亚类，约占NHL的6%-8%¹。MCL同时兼顾侵袭性和惰性特征，目前仍无治愈措施。大多数MCL患者就诊时已处于疾病晚期或伴有不良预后因素，一线治疗无法根治，疾病复发普遍存在。目前临床中常见的复发或难治性（R/R）MCL治疗手段，整体应答率较低，抗肿瘤作用不持久，患者生存预后不佳²，亟需更为有效的创新治疗方案提升疗效获益，改善患者预后。

目前，以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗在MCL领域已显示出良好疗效，显著提升R/R MCL患者的临床获益，有望进一步改善患者治疗结局。瑞基奥仑赛注射液（后文简称“瑞基奥仑赛”）是一种靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品，其可精准靶向B细胞表面的CD19抗原，引导并激活T细胞杀伤癌变的B细胞，从而治疗B细胞恶性肿瘤。2024年8月27日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准瑞基奥仑赛新适应症上市许可申请，用于经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗在内的二线及以上系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤，这是瑞基奥仑赛继R/R 大B细胞淋巴瘤（LBCL）、R/R 滤泡性淋巴瘤（FL）之后获批的第三个适应症，随着瑞基奥仑赛的临床适应症不断增多，使得更多淋巴瘤患者获益，并为我国R/R MCL的治疗发展再添疗效显著，安全可控的治疗方案。值此之际，医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授和同济大学附属同济医院梁爱斌教授分享R/R MCL治疗现状及瑞基奥仑赛相关研究进展。

NMPA官网截图

医脉通：多数MCL患者确诊时为疾病晚期，且具有高侵袭性¹，尽管随着医学进步，一线免疫化疗等标准治疗方案在一定程度上改善了MCL患者的生存状况，但大多数患者仍不可避免地会面临进展为R/R MCL，因此治疗时需要综合考虑以选择治疗方案。能否请您谈谈R/R MCL目前存在哪些治疗难点？

黄慧强教授：

随着社会老龄化的不断加深，MCL的患病率不断攀升。MCL患者以老年男性为主，中位发病年龄约60岁；起病隐匿，80%以上的患者在诊断时已经处于疾病晚期¹。近年来随着靶向治疗的发展，MCL的治疗效果得到了提高，但是复发率仍较高。一旦疾病复发，建议对患者进行综合评估；复发时重要的预后生物标记物包括肿瘤负荷、TP53突变、Ki-67等，其中Ki-67是MCL独立预后因素，由此可将患者分类为低危（<30%）、中危（30%-50%）和高危（≥50%）；多变量分析发现4%中危及以上患者会出现中枢神经系统淋巴瘤复发，整体预后极差，中位总生存期（OS）仅3-6个月³。

近年来MCL领域新药不断涌现，然而R/R MCL治疗仍具有挑战性。虽然，BTKi是多项指南推荐的二线治疗方案；但长期用药可能出现耐药性，患者仍面临疾病控制不佳或复发进展的风险，特别是对于BTKi治疗失败的患者，后续应用免疫化疗方案整体应答率有限、缓解不佳，此类患者的治疗仍是一大难题⁴。随着治疗线数增加，治疗有效率降低，患者预后更差；对于伴高危因素患者，常规治疗疗效差，目前没有标准治疗方案¹。未来，应不断探索新的治疗方法及药物，以应对R/R MCL治疗挑战，为患者寻找更有效且安全的治疗手段。

医脉通：对于R/R MCL目前尚无标准治疗方案，挽救治疗方案的选择须考虑患者的临床状态、既往治疗方案和缓解持续时间、已知的分子标志物和潜在的毒性。请您结合临床经验与相关研究谈谈R/R MCL新药进展？

梁爱斌教授：

MCL属于特殊的淋巴瘤亚型，具有惰性及侵袭性淋巴瘤双重特性，由于其临床病理特征不同，治疗效果不尽相同。随着新药不断开发，新型药物及疗法为患者提供了更多治疗选择。对于经BTKi治疗的R/R MCL患者，可选择的治疗手段包括CAR-T细胞治疗、非共价BTKi、BCL-2i及免疫调节剂等。ZUMA-2，TRANSCEND NHL001研究结果均已显示：CD19 CAR-T细胞治疗用于R/R MCL治疗，可发挥更加深度、持久的抗肿瘤作用，明显改善患者预后^5-6。相较于现有标准治疗，CAR-T细胞疗法可使患者生存显著获益⁷。

对于具有特殊遗传学异常的高危R/R MCL患者，需考虑综合治疗，既往研究显示，CAR-T细胞治疗可克服TP53 突变/缺失、CDKN2A 缺失、侵袭性变型、Ki-67％＞50％等不良因素¹，给R/R MCL患者带来治愈希望。目前，CAR-T细胞治疗正逐渐成为MCL治疗领域内攻克R/R MCL的有力武器。

医脉通：既往研究显示靶向CD19的CAR-T细胞治疗R/R MCL疗效显著，2024版CSCO淋巴瘤诊疗指南推荐CAR-T细胞治疗方案用于免疫化疗及BTKi治疗后R/R MCL患者⁸。能否请您介绍下瑞基奥仑赛在R/R MCL领域最新临床研究的疗效及安全性数据？

黄慧强教授：

本研究纳入既往接受过至少两线，包括以CD20单抗、蒽环类药物为基础的方案或苯达莫司汀，BTKi治疗后R/R MCL患者，入组患者在清淋化疗后接受瑞基奥仑赛治疗。在接受瑞基奥仑赛治疗的患者中，年龄≥65岁的患者占33.9%，存在结外受累的患者占53.6%，MIPI评分≥4的患者占48.2%，伴大包块（≥5cm）的患者占30.4%⁹。

基于59例意向治疗（ITT）患者的最新疗效结果显示¹⁰，截至2024年1月 25日，最佳ORR为81.4%，最佳CR率为67.8%，中位缓解持续时间（DOR）为18.1个月，中位PFS为13个月，中位OS为19.5个月。瑞基奥仑赛治疗R/R MCL具有较高的CR率，缓解深度是患者预后的重要因素，获得CR预示着患者拥有更长的生存。在安全性方面，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或≥3级神经毒性（NT）发生率为6.8%，整体耐受性好。这表明瑞基奥仑赛为R/R MCL患者带来高缓解率的同时，耐受性良好。随着本适应症获批上市，为我国R/R MCL患者带来了治愈希望。

医脉通：近几十年来我国血液肿瘤诊疗发展迅速，瑞基奥仑赛作为靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗产品，适应症广泛；目前已获批用于R/R LBCL、R/R FL及R/R MCL的治疗。请您结合临床经验及最新研究进展，谈谈瑞基奥仑赛能够为R/R B-NHL患者带来哪些生存获益？

梁爱斌教授：

CD19作为血液恶性肿瘤治疗方向中的一个重要靶点，以其为靶点CAR-T细胞疗法目前已在国内外有7年的治疗历史。瑞基奥仑赛作为细胞免疫治疗的典型代表，在多项国际及国内临床研究中均显示出显著疗效。2024年ASCO会议公布的RELIANCE研究长期随访数据¹¹显示，瑞基奥仑赛治疗R/R LBCL患者4年OS率为66.7%，其中达CR患者的4年OS率为82.5%，可使患者获得长期生存获益。

FL是一种惰性淋巴瘤，复发率较高，而瑞基奥仑赛在FL中显示了突出的治疗效果，为CAR-T细胞疗法的临床应用提供更多信心。2022 ASH年会公布的瑞基奥仑赛治疗R/R FL数据显示¹²，在6个月随访时，92.59%的患者达到缓解，77.78%的患者达到CR；在数据截止时，最佳 ORR 为100%，最佳CR率为92.59%。中位随访11.7个月时，6个月PFS和OS率分别为95.7%和100%。

在临床实践中，瑞基奥仑赛不仅在R/R LBCL及R/R FL患者中显示出良好的治疗效果，在MCL治疗中同样具有显著疗效；我中心一例既往参与临床试验的MCL患者，经CAR-T细胞治疗后，患者生存期可达8年。基奥仑赛已获批用于R/R MCL成人患者，相信在真实世界临床应用中，瑞基奥仑赛能使更多 R/R MCL 患者获得良好的治疗效果。

医脉通：近年来，R/R MCL的基础转化研究与临床治疗均取得重大进展。随着瑞基奥仑赛R/R MCL新适应症的获批，也为R/R MCL的治疗迎来了新的选择。能否请您谈谈您对于此次瑞基奥仑赛新适应症获批的感受？此次获批将对MCL治疗格局产生哪些影响？

黄慧强教授：

我国MCL的诊疗水平较国际仍有差距，相较于LBCL治疗也差距较大。近年来，对于R/R MCL，靶向治疗、CAR-T细胞治疗等新疗法不断出现，有望为临床提供更多治疗选择；且国内外研究及指南均支持CAR-T细胞疗法治疗R/R MCL的可行性。此次瑞基奥仑赛R/R MCL新适应症的成功获批，对于临床而言意义重大，为我国患者提供了全新高效的治疗方案，为R/R MCL患者带来了深度缓解以延长生存。

梁爱斌教授：

瑞基奥仑赛R/R MCL新适应症的获批，再次验证了其在R/R B-NHL治疗中的临床价值，推动B-NHL全面进入CAR-T细胞治疗时代，同时也进一步提升MCL治疗的规范性。瑞基奥仑赛的获批也预示着，对于BTKi治疗失败的R/R MCL患者，可优先考虑CAR-T细胞治疗作为后续挽救治疗。此外，CAR-T细胞治疗效果也与患者肿瘤细胞分子遗传学等生物学特性相关。因此，基于患者的分子遗传学特征，制定个体化的CAR-T细胞治疗，对于提升患者的CAR-T细胞疗效至关重要。例如，BCL-2表达异常的患者，或可联用CAR-T细胞治疗与维奈克拉；对于高危R/R MCL患者，可待CAR-T细胞治疗获得完全缓解后，再进行ASCT，以夯实其治疗效果，助力R/R MCL患者获得长期生存获益。随着瑞基奥仑赛新适应症的成功获批，相信在临床实践中，会有越来越多符合条件的R/R MCL患者使用瑞基奥仑赛，进一步为R/R MCL患者带来新的希望，有望提升患者治疗效果、改善预后。

总结

随着对MCL发病机制深入研究及新药开发，R/R MCL治疗策略正在不断革新。临床中可根据患者临床分期、遗传学特征、疾病特性、年龄和健康状况等因素制定个体化的治疗方案。对于经BTKi治疗在内的二线及以上系统性治疗的患者，瑞基奥仑赛将成为新的治疗选择，也期待在MCL的临床实践中，瑞基奥仑赛将惠及更多患者，成为攻克R/R MCL的有力武器，引领MCL治疗的新变革。

黄慧强 教授

主任医师，博士生导师

中国老年健康协会理事

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主任委员

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会荣誉主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会荣誉主委

P-Gemox和DA-EPOCH治疗NKT淋巴瘤先后被美国NCCN指南推荐，近年在国际期刊上发表第一或通讯（共同）作者文章多篇包括：JCO, Lancet Oncology, Nature Medicine, JHO, Hematalogica, Molecular Cancer, Cancer comunication和 STTT 等

梁爱斌 教授

同济医院副院长、同济大学血液病研究所所长、同济大学血液肿瘤临床研究中心主任、博士生导师，教授

中国抗癌协会肿瘤血液病专委会副主任委员

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会副主任委员

中华医学会血液学分会全国委员

中国医师协会血液学分会全国常委

中国病理生理学会实验血液专业委员会副主任委员

上海市医学会血液学分会主任委员

上海市抗癌协会血液学分会副主任委员

上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

国家重大研发项目首席科学家

上海市医师协会血液学分会副会长

主持国家级、省部级科研课题30余项，获5项科技成果奖，发表论文250余篇，其中SCI论文 100余篇，参编论著4部及CART细胞治疗毒副反应共识制定

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