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由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO白血病专家委员会和CSCO淋巴瘤专家委员会主办，哈尔滨血液病肿瘤研究所和北京大学肿瘤医院承办的“中国临床肿瘤学会（CSCO）第八届血液肿瘤学术大会”于7月26日-28日在哈尔滨盛大召开，与会期间，医脉通特邀吉林大学白求恩第一医院白鸥教授接受采访，分享DLBCL的分子分型与精准治疗的研究进展。
医脉通：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗从化疗时代逐渐步入免疫治疗和靶向治疗时代，能否请您谈一谈近年来DLBCL免疫治疗和靶向治疗的进展如何？
白鸥教授：DLBCL的免疫靶向治疗近年来有了长足的进步，抗体类药物、抗体偶联药物（ADC）等出现诸多新药并进入临床。在抗体类药物中，单克隆抗体和双特异性抗体的新药包括靶向CD19的单抗、1:1型的CD20×CD3双特异性抗体、2：1型的CD20×CD3双特异性抗体等；ADC类药物的新药有靶向CD79b的
医脉通：DLBCL病理类型复杂，具有高度异质性，不同亚型的DLBCL患者预后差异较大，能否请您介绍一下，目前在临床上，如何通过分子分型对DLBCL患者进行分层治疗？
白鸥教授：分子分型和分层治疗的发展使DLBCL逐渐进入个体化治疗时代。根据既往研究显示，DLBCL目前有诸多分子分型，不同亚型的患者预后也不尽相同。比如，通过免疫组化技术，可以根据细胞起源将DLBCL分为生发中心Ｂ细胞样（GCB）和非生发中心B细胞样淋巴瘤（non-GCB）两个亚型。GCB型伴双打击淋巴瘤的患者预后与non-GCB型淋巴瘤患者相比显著较差，GCB型不伴有双打击淋巴瘤的患者预后则明显优于non-GCB型淋巴瘤患者。
随着二代测序的进步，各种研究发现在DLBCL样本中存在大量重现性突变，且鉴定出多个淋巴瘤相关驱动基因突变，包括BCL-6、BCL-2、P53等基因的突变、易位或融合。根据基因突变、易位及拷贝数异常等特征，将DLBCL分为不同的基因亚型，分别命名为MCD型（基于MYD88L265P和CD79b共突变为特征）、BN2型（基于BCL6融合及NOTCH2突变为特征）、N1型（基于NOTCH1突变）和EZB型（基于EZH2突变及BCL2易位），但是此分型方法仅对46.6%的患者可以进行具体的分型。因此，有研究者在“四种基因分型”的基础上进一步提出了可纳入更多患者的“7种 LymphGen基因分型”，在原来的４种基因分型的基础上加入了A53型（非整倍体的TP53失活）和ST2型（SGK1突变和TET2突变），并将EZB型进一步分为MYC异常（重排、扩增和突变）和正常两种亚型。这7种LymphGen基因分型将纳入分型患者的比例提高至63.1％。这些不同基因亚型的患者在接受一线Ｒ-CHOP方案免疫化疗后在PFS率和OS率方面存在显著差异。
近年来，随着对DLBCL分子分型的认识加深，已有研究者根据分子分型调整DLBCL治疗策略的早期尝试。上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所赵维莅教授开展了一项研究，根据DLBCL不同基因亚型，采用R-CHOP+X治疗方案，即在R-CHOP方案中增加靶向药物，用于治疗新诊断DLBCL患者，结果显示在R-CHOP方案中增加靶向药物可以进一步改善患者的近期和远期疗效。除了靶向治疗之外，免疫治疗的发展也为DLBCL的治疗提供了更多的选择，比如靶向CD79b的ADC药物维泊妥珠单抗一线联合R-CHOP治疗很好的改善了DLBCL一线治疗的无进展生存期（PFS），使患者的复发率明显下降。此外，如果在临床治疗时，DLBCL患者分子分型难以明确，优先为高危DLBCL患者进行一线R-CHOP+维泊妥珠单抗治疗也是一个较为有效的选择。
除了分子分型之外，DLBCL的部分临床特征也会成为影响预后的不良因素，比如中枢神经系统、乳腺等部位的受累会导致患者预后不佳，并且通常属于MCD亚型（伴有MYD88L265P突变和CD79b突变），针对此类患者，BTK抑制剂联合治疗可以显著的改善预后。由此可见，临床中影响预后的因素与分子分型逐渐融合，在治疗过程中根据患者的临床特点和分子分型共同制定针对特定靶点的治疗方案，可能有助于进一步改善患者的总体生存。
医脉通：随着精准医学的发展，DLBCL精准治疗的重要性愈加凸显，能否请您结合临床经验，谈一谈未来如何在临床中开展和落实DLBCL的规范化精准治疗？
白鸥教授：在抗体类药物、小分子抑制剂等新型靶向药物层出不穷的时代，为DLBCL患者提供规范化的精准治疗，需要依据精准的病理诊断。病理精准诊断指导的个体化靶向治疗有利于DLBCL患者的生存获益。比如，在临床治疗过程中，对于高危的DLBCL患者在接受R-CHOP+维泊妥珠单抗一线治疗后，同时也会进行二代测序，对患者进行分子分型，如果检测结果为MCD亚型，临床医生则会推荐患者使用BTK抑制剂联合治疗，如果患者检测结果出现表观遗传学异常，比如双表达DLBCL患者，临床医生可能会在一线治疗过程中推荐患者选择组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺进行治疗等。这些治疗方案均在R-CHOP基础上依据分子分型结果联合靶向治疗药物为患者提供更精准的治疗方案，从而帮助患者在生存上获益。目前此类临床研究层出不穷，也将进一步为临床提供治疗指导，改善患者生存。临床医生也将持续跟进新的研究进展，将理论和实践结合，实现真正的个体化治疗，为DLBCL患者的生存获益做出更大的努力。
白鸥 教授
教授、博士生导师
吉林大学白求恩第一医院血液科副主任
吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目临床组专家
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国老年医学学会血液学分会第二届委员会副主任委员、青年学组组长
中国女医师协会淋巴瘤学组副组长
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟（UCLI）常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会副秘书长
吉林省健康管理委员会淋巴瘤专业委员会主任委员
吉林省慢淋工作组组长
吉林省卫生系统拔尖人才
发表论文110篇，第一及通讯作者发表SCI论文42篇
获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题30项
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