弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的预后受到多种因素的影响，其中TP53基因异常和通路失调是淋巴瘤发生及发展的重要原因¹。伴TP53突变的DLBCL患者预后不良，研究显示大剂量免疫化疗治疗未能改善患者预后²，亟需新的治疗方案。多项临床研究已验证CAR-T用于治疗DLBCL可改善患者的缓解深度和长期生存，为DLBCL患者提供新的治疗方案。在此特邀中山大学肿瘤防治中心夏奕教授分享一例阿基仑赛治疗伴TP53突变的早期复发DLBCL患者的诊疗过程，中山大学肿瘤防治中心蔡清清教授做出精彩点评。

注：M3 CR指CAR-T细胞回输后3个月时疗效评估为CR

一般情况

患者，男，39岁，2023年4月因“发现咽部肿物”于外院就诊，影像学示左侧扁桃体恶性肿瘤，并于右颈部Ⅱ、Ⅲ区多发淋巴结转移，遂行“颌面颈深部肿物切除术”，颌面颈深部肿物病理提示侵袭性B细胞淋巴瘤，较符合non-GCB型DLBCL。为求进一步诊治，就诊本院。

影像学检查

PET-CT检查（2023年4月26日）：右侧扁桃体及口咽右侧壁软组织密度肿块影代谢活跃（SUV约27.9），符合淋巴瘤；右颈Ⅱ-Ⅲ区淋巴结代谢活跃（SUV约25.9，最大约3.8×2.2cm），考虑淋巴瘤浸润；右颈Ⅰb区、Ⅳ区及左颈Ⅱ区多个淋巴结代谢较活跃（SUV约4.9，最大约1.8×1.3cm），建议随诊。口咽左侧壁局部代谢活跃（SUV约7.6），疑炎性病变，请结合临床（图1）。

图1 基线时的影像学检查

疾病诊断

DLBCL，非特殊型（non-GCB亚型）Ⅱ期，IPI 0分，ECOG 1分。

治疗历程

2023年5月18日至2023年9月1日，予6个周期利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和泼尼松（R-CDOP）。4个周期R-CDOP治疗后，影像学检查示右侧扁桃体代谢活跃，较前病灶缩小，代谢降低，右颈Ⅱ区小淋巴结代谢略活跃（图2）。二代测序示肿瘤特有突变的突变丰度为KMT2D 69.29%、TP53 67.17%、IDH2 35.6%、ETV6 74.32%、PDE11A 20.16%、PDGFRA 42.59%。

图2 4个周期R-CDOP治疗后的影像学检查

2023年9月18日，影像学复查示右侧扁桃体肿大代谢活跃，考虑淋巴瘤浸润，病灶范围较前增大，代谢较前活跃，提示疾病进展（图3）。

图3 6个周期R-CDOP治疗后的影像学检查

2023年10月18日，给予1个周期以利妥昔单抗为基础的联合方案，但治疗后患者自诉肿物较前增大。

2023年11月28日，采集单个核细胞以制备CAR-T细胞。

2023年12月，予10个周期放疗桥接治疗，患者诉放疗后咽喉部肿物较前明显缩小，随后予氟达拉滨和环磷酰胺清淋。

2024年1月2日，回输CAR-T细胞。

安全性监测：CAR-T回输后5天患者出现高热，最高体温达39.6℃，伴手足震颤，反应较前迟缓，无明显呼吸道感染症状，考虑为1级细胞因子释放综合征（CRS），予托珠单抗及激素治疗后症状可见明显好转，CAR-T回输后14天顺利出院。

疗效监测：CAR-T回输后1个月和3个月疗效评估均为完全缓解（CR）（图4）。

图4 CAR-T回输后3个月的影像学检查

诊疗思路

该例患者较为年轻，且疾病分期仅为Ⅱ期，IPI评分为0分，因此常规给予6个周期R-CDOP方案治疗。治疗期间PET-CT复查示，右侧扁桃体病灶缩小，较前好转，但在6个周期R-CDOP治疗后1个月PET-CT示疾病进展。二代测序示患者出现TP53及KMT2D突变，且TP53突变丰度达67.17%，提示疾病侵袭性较高。由于患者仅为39岁，回归正常生活和社会工作的意愿强烈，且患者符合CAR-T治疗适应症，可考虑给予CAR-T治疗以达到深度缓解。

患者对免疫化学治疗不敏感，因此给予放疗以降低肿瘤负荷后进行CAR-T（阿基仑赛）治疗。患者在CAR-T回输后出现1级CRS，经对症治疗后好转，并顺利地在CAR-T回输后14天出院，回归正常生活。CAR-T回输后1个月和3个月时疗效均为CR，提示患者可持续缓解。为了进一步巩固疗效，后续给予BTK抑制剂治疗。本病例提示较为年轻的患者可及早接受CAR-T治疗，改善生存，早日回归社会和家庭生活。

专家点评

TP53基因是最早发现的抑癌基因之一，其编码的P53蛋白可通过诱导细胞周期停滞、诱发细胞凋亡等机制减少遗传不稳定性³。TP53功能失调与淋巴瘤发生和疾病进展相关。研究剂量增强的免疫化疗方案和自体造血干细胞移植均无法有效克服TP53突变不良预后^2,4，因此对于TP53突变的DLBCL患者，更需接受新型药物治疗。

临床研究显示，TP53突变与TP53野生型的侵袭性B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T治疗后，最佳总缓解率分别为87.1%和88.2%⁵。另一项临床研究也验证CAR-T治疗TP53突变与TP53野生型患者的总生存期（OS）无显著差异⁶，提示TP53突变的患者也可从CAR-T治疗中获益，延长生存。

相较4-1BB CAR-T，接受阿基仑赛治疗的TP53突变大B细胞淋巴瘤患者1年OS率和无进展生存期（PFS）率更高（1年OS率：51% vs 36%；1年PFS率：34% vs 10%）（图5）⁷。这可能是因为阿基仑赛CD28共刺激结构域诱导的细胞毒性可有效克服由TP53介导的肿瘤逃逸机制⁷。

图5 不同TP53状态和CAR-T产品共刺激域的OS

尽管患者伴多个预后不良因素，接受CAR-T（阿基仑赛）回输后1个月和3个月时，疗效评估均达CR，提示患者可实现长期持续缓解，延长生存。ZUMA-1和中国真实世界研究中均验证相较未达缓解的患者，阿基仑赛治疗后3个月达缓解的患者PFS更长（图6）8,9。阿基仑赛为本例伴TP53突变的早期复发DLBCL患者带来了M3 CR，期待患者在后续的随访中维持深度缓解，以更好的状态回归社会，也希望以阿基仑赛为基础的治疗方案能为更多高危患者扬起生命之帆。

图6 阿基仑赛治疗后3个月时不同缓解状态患者的PFS

蔡清清 教授

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

教授，主任医师，博士生导师，教育部长江学者特聘教授

中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委         

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

近五年以通讯作者(含共同)在Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。获2020年首届中国癌症防治年度大会“淋巴瘤领域杰出贡献奖”、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等

夏奕 教授

中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤治疗中心

医学博士，主任医师，博士生导师

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会青委会常务委员

 广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

广东省分子靶向专业委员会委员

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会委员

研究方向：淋巴瘤及头颈肿瘤的内科治疗

发表SCI文章30余篇，主持及参与多项国自然及国自然青年基金

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)