乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性癌因性死亡的常见瘤种。其中三阴型乳腺癌（TNBC）目前是乳腺癌中预后最差的亚型，具有发病年龄早、异质性高等特点。因缺乏特异性靶点，既往TNBC的系统治疗以化疗为主。近年来，随着程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂在乳腺癌领域崭露头角，TNBC也迎来了免疫治疗新时代。特瑞普利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，基于其关键性Ⅲ期临床研究——TORCHLIGHT研究在TNBC领域取得的突破性成果，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准特瑞普利单抗注射液（拓益）联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性TNBC的一线治疗适应证。此次获批是特瑞普利单抗在国内获批第十个适应证，在乳腺癌领域的首个适应证，实现了我国晚期TNBC免疫治疗“从0到1”的突破。据此，医脉通特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授结合我国TNBC诊疗现状及免疫治疗相关研究进展，分享特瑞普利单抗获批为中国晚期TNBC诊疗带来的改变，并展望乳腺癌免疫治疗的发展前景。

特瑞普利单抗正式“进军”TNBC，获晚期一线治疗适应证

TNBC是乳腺癌中一种特殊的分子亚型，约占所有乳腺癌的10%~20%¹。虽然随着诊疗水平的进步，乳腺癌患者的预后得到了显著改善，但TNBC作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，与其它亚型相比预后较差。并且TNBC表现出高度异质性，缺乏特异性靶点，因此既往TNBC的系统治疗是以化疗为主。不过为破解TNBC“无靶点”的难题，复旦大学肿瘤医院邵志敏教授团队根据不同的基因特征对TNBC进行了更加细致的分型，为TNBC的精准分层治疗做出巨大贡献¹。根据“复旦分型”，TNBC主要包括免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型¹。其中，免疫调节型对免疫治疗更加敏感，这也为TNBC的免疫精准治疗奠定了理论基础。

免疫治疗包括多种治疗方式，如细胞过继疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂（ICIs）等²。在乳腺癌领域，免疫治疗的相关研究主要聚焦于ICIs，特别是PD-1/PD-L1抑制剂^2,3。其中，特瑞普利单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，既往已获批用于黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌等多种癌症的治疗。其在TNBC中的TORCHLIGHT研究，是国内首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，研究结果表明特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗可显著改善晚期TNBC患者的无进展生存（PFS）⁴。

基于TORCHLIGHT研究的突破性结果，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇的免疫治疗方案成为2024年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》晚期TNBC一线治疗的Ⅰ级推荐（1A），为临床使用特瑞普利单抗提供指导。近日，特瑞普利单抗已正式获NMPA批准，联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性TNBC的一线治疗，为中国TNBC患者带来了免疫治疗新希望。

TORCHLIGHT研究聚焦中国人群，扩大TNBC免疫治疗获益人群

乳腺癌领域的PD-1/PD-L1抑制剂主要可包括阿替利珠单抗、帕博利珠单抗以及特瑞普利单抗。目前多项研究已证实，与单药方案相比，晚期TNBC患者从PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗方案中的获益更大²。不过，此前的几项大型、Ⅲ期临床研究，IMpassion131、IMpassion130和KEYNOTE-355的结果不一致，因此TNBC中PD-1/PD-L1抑制剂+化疗的最佳组合仍待确定⁴。

阿替利珠单抗虽然是乳腺癌领域首个获美国食品药物监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期TNBC的ICIs，但其在IMpassion130和IMpassion131的矛盾结果使该适应证被撤回。另一项多中心Ⅲ期临床研究KEYNOTE-355评估了帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗（白蛋白结合型紫杉醇或紫杉醇或吉西他滨加卡铂）一线治疗晚期TNBC的疗效，研究结果表明在PD-L1阳性（CPS≥10）的患者中，帕博利珠单抗联合化疗可改善患者的PFS（9.7个月 vs 5.6个月）和总生存（OS；23.0个月 vs 16.1个月）^5,6。不过KEYNOTE-355研究仅入组了20%左右的亚洲患者，且在CPS≥1的亚组中，帕博利珠单抗联合化疗的获益有限（PFS：7.6个月 vs 5.6个月；OS：17.6个月 vs 16.0个月）^5,6。

与之相比，特瑞普利单抗在晚期TNBC领域的Ⅲ期临床研究——TORCHLIGHT研究入组的全部为中国患者，更加符合中国临床实践⁴。研究结果显示特瑞普利单抗可显著延长PD-L1阳性（CPS≥1）患者的PFS（8.4个月 vs 5.6个月；HR=0.65，95%CI 0.470-0.906；P=0.0102），并观察到明显的OS改善趋势（32.8个月 vs 19.5个月；HR=0.62，95%CI 0.414-0.914；名义P=0.0148），在CPS<1、1≤CPS<10和CPS≥10亚组中OS HR分别为0.88、0.67和0.55⁴。

图1 TORCHLIGHT研究PFS分析

图2 TORCHLIGHT研究OS分析

由此可见，作为我国在晚期TNBC免疫治疗领域的首次突破，TORCHLIGHT研究不仅为我国晚期TNBC患者带来了免疫治疗“中国选择”，验证了在化疗中加入PD-1抑制剂治疗晚期TNBC的临床价值，也进一步将TNBC免疫治疗获益人群从原本的CPS≥10扩大至了CPS≥1，使更多的TNBC患者可以从免疫治疗+化疗的联合治疗中取得临床获益。

乳腺癌步入免疫治疗时代，精准探索是未来重要方向

近年来，免疫治疗在包括乳腺癌在内的实体瘤领域接连取得突破，改变了众多癌症患者的生存结局。但免疫治疗真正进入临床的时间并不长，许多临床医生可能并不熟悉这一新兴疗法，因此制定相关指南和共识可为临床医生提供更详细的指导意见，使治疗更加规范化，并最终为广大恶性肿瘤患者带来生存获益。目前中国乳腺癌领域首个免疫治疗专家共识——《乳腺癌免疫治疗临床应用专家共识2024版》（以下简称“共识”）已正式发布，为中国乳腺癌免疫治疗的临床应用提供了参考意见⁷。

基于TORCHLIGHT研究中，特瑞普利单抗联合化疗可为CPS≥1的晚期TNBC患者带来显著的临床获益，该共识指出，对于PD-L1阳性（CPS≥1）的晚期TNBC患者，推荐一线使用特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇方案（Ⅰ级推荐，1A级证据）；并且对于免疫治疗联合化疗后仍未进展的患者，也应在化疗停药后继续维持免疫治疗，直至出现疾病进展或无法耐受的不良反应。

免疫治疗虽然已在乳腺癌领域取得令人满意的成果，但部分患者的临床获益仍然有限，因此也应进一步探索可预测免疫治疗疗效的生物标志物，以指导临床治疗选择。比如PD-L1虽然目前是指导乳腺癌患者免疫治疗策略的生物标志物，但其预测价值在多项研究中存在差异，无法作为预测免疫治疗疗效的的独立指标⁷。

总而言之，作为一种新兴疗法，免疫治疗仍在不断地发展和完善中。期待随着研究的深入，我们能够进一步加深对肿瘤免疫逃逸机制的认识，寻找出可准确评估免疫治疗疗效的生物标志物，挖掘出疗效更优的免疫治疗方案，为更多的乳腺癌患者带来更加精准化、个体化的免疫治疗。

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