骨髓增生异常综合征（MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特点是造血细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少和高风险向急性髓系白血病（AML）转化¹。目前，红细胞生成刺激剂（ESA）是治疗较低危MDS贫血的首选药物，但其疗效较为有限²。作为全球首个且目前唯一的红细胞成熟剂，罗特西普的出现为成人较低危MDS患者提供了一种更优的选择。

在今年6月13日至16日召开的欧洲血液学协会（EHA）年会中，关于罗特西普的相关研究又有多个进展，罗特西普治疗输血依赖的较低危MDS伴环状铁粒幼红细胞亚洲患者贫血的疗效和安全性的MDS-004研究数据公布，罗特西普一线用于治疗输血依赖的较低危MDS患者的临床研究COMMANDS的扩展数据更新，有望为MDS患者提供更优的管理。医脉通本期特邀江苏省人民医院血液科副主任何广胜教授，就EHA中的罗特西普最新研究结果进行解读，探讨促红细胞成熟剂在MDS一线和二线中的应用及未来展望。

尖兵“利”器，罗特西普已成为成人较低危MDS的突破性疗法

MDS是造血干细胞的克隆性疾病，约77%的患者属于较低危类型²，患者可表现为慢性贫血，输血依赖是此类患者面临的主要问题，对于较低危MDS患者，ESA是治疗首选药物，但仅1/3的患者可出现治疗应答，中位应答时间也仅为6~18个月^3-8，有效率和应答持续时间均有限，临床亟需一种更为有效且安全性良好的治疗药物来改善患者贫血以及生活质量。

既往已发表的MEDALIST研究⁹探索了罗特西普在IPSS-R评分为极低、低或中危MDS伴环状铁粒幼红细胞贫血患者中的疗效和安全性，结果显示有38%的接受罗特西普治疗的患者1- 24周期间达到脱离红细胞输注（RBC-TI）≥8周的主要终点，28%达到RBC-TI≥12周的次要终点，显著高于安慰剂对照组，证明了罗特西普二线治疗可显著改善患者输血依赖；另外去年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以及EHA年会上，COMMANDS研究的期中分析结果¹⁰更以重磅之姿呈现。何广胜教授表示，“COMMANDS研究是一个重大的进步，头对头探索了罗特西普和ESA一线治疗孰优孰劣以及患者获益情况“。结果显示治疗的前24周内，罗特西普和ESA组分别有86例（58.5%）和48例（31.2%）患者达到主要终点，即1-24周期间，RBC-TI≥12周同时平均血红蛋白（Hb）增加≥1.5g/dL（P<0.0001），证明了罗特西普一线治疗在减少患者输血依赖，提升Hb方面的优异疗效。

基于MEDALIST和COMMANDS研究中展示的优异疗效，罗特西普已先后获得美国食品与药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准，用于成人较低危MDS患者的二线及一线治疗，成为了成人较低危MDS患者的突破性疗法。

永“布”停歇，罗特西普二线治疗在中国/亚洲患者中同样有效

今年EHA大会中，MDS-004研究作为MEDALIST的桥接研究重磅发布¹¹，评估了罗特西普治疗输血依赖的较低危MDS伴环状铁粒幼红细胞基线更重、促红细胞生成素（EPO）水平更高的包括中国患者在内的亚洲患者贫血的疗效和安全性。

研究显示，中国患者相较欧美患者（对比MEDALIST研究）更为年轻（中位年龄 63岁 vs 71岁），贫血水平也更为严重（中位Hb水平5.2g/L vs 7.6g/L），EPO水平也更高（EPO＞500U/L患者比例，95% vs 14%），既往未接受ESA治疗比例也更高（45% vs 3%）。何广胜教授表示“研究中可以看到中国MDS患者的贫血更严重，更迫切需要改善贫血的有效治疗方案，而从研究结果也可发现，即使在如此条件下，罗特西普仍可在亚洲患者中达到主要终点，证明了罗特西普在包括中国人群在内的亚洲患者的疗效”。

研究数据发现，在意向性治疗（ITT）患者中，1-24周期间，RBC-TI≥8周的比例为60%，达到了主要研究终点。对于RBC-TI≥8周的患者，中位应答持续时间可达24.4周（图1），RBC-TI≥12周的比例为43%，血液学改善-红系反应（mHI-E）率为63%，总体疗效数据与MEDALIST研究数据基本一致。

图1 RBC-TI ≥8周患者的持续时间K-M曲线

在安全性方面，研究未发现新的安全性事件，何广胜教授还特别强调，“MDS-004研究中并没有发现MDS向更高危阶段进展，或向AML转化，体现了罗特西普治疗的安全性”。

“洛”地有声，罗特西普一线治疗切实改善MDS患者生活质量

本次EHA大会中，COMMANDS的后续分析结果数据得到更新^12.13，进一步分析了输血负担的降低、血红蛋白的提升情况，还阐述了患者在贫血改善之后的生活质量包括疲劳的改善。

后续分析研究结果显示¹²，在主要终点方面，罗特西普组有70.9%的患者实现了RBC-TI≥12周且平均Hb增加≥1.5g/dL，而ESA组仅有43.1%的患者达到了主要终点，在RBC-TI≥12周、RBC-TI≥24周、HI-E≥8周等次要终点方面，罗特西普组同样更为有效。（图2）

图2  罗特西普相比ESA组在主要终点和次要终点达成率方面更优

在红细胞输注量减少≥50%持续≥12周方面，罗特西普相比ESA更为有效，（83.0% vs 66.9%，p=0.0002），中位应答持续时间也更长（130.0周 vs 77.0周，p=0.0009）（图3）

图3 罗特西普可实现更长时间的红细胞输注量减少≥50%

本次EHA大会中还特别发表了罗特西普在改善患者生活质量方面的有效性数据¹³，研究发现，Hb相关指标的实现【Hb较基线水平增加（连续或至少增加1.5 g/dL）或达到10 g/dL】与患者所有主要生活质量指标显著改善相关（表1）。何广胜教授强调“这一数据是非常重要的，把罗特西普的临床疗效，从字面的Hb和输血的改善转成了实实在在的对于患者的生活质量的改善“。

表1 Hb增加与生活质量的改善显著相关

此外，研究还发现，接受原剂量罗特西普治疗但未达到血红蛋白目标范围（10-12 g/dL），且自罗特西普给药以来血红蛋白水平增加未超过1.5 g/dL的患者，增加治疗剂量使得大多数患者的血红蛋白水平上升（表2），表明了“提高罗特西普剂量是能够进一步提高患者临床获益的“何广胜教授表示。

表2 罗特西普剂量的增加可进一步改善Hb水平

“泽”善而从，罗特西普未来将为更多MDS患者提供更优管理

科学的探索永无止境，罗特西普的研究也正在逐步向前，目前，罗特西普在中国获批的适应症为需要定期输血的β-地中海贫血，其在MDS中的应用仅限于临床试验，但我国对于罗特西普的研究也正逐步开展和探索之中，何广胜教授表示“相信随着未来罗特西普MDS适应症的获批，将有更多中国患者从中获益，并探索、总结出更佳的应用经验。”

何广胜教授分享了他本人参与、开展的两项临床研究：其中一项在去甲基化药物失败的、输血依赖的MDS患者中应用罗特西普治疗的Ⅱ期研究；另外一项登记研究，探索了罗特西普用于其他药物治疗失败后的MDS、MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN），以及骨髓纤维化患者的贫血治疗，目前结果发现，无论患者之前接受或未接受治疗，罗特西普的总体有效性与MEDALIST基本一致，HI-E率达到60%，脱离输血依赖的比例达到了40%，此外还发现了治疗前输血负荷量越高，患者对罗特西普的疗效较差，需要更高剂量的罗特西普治疗，也发现无论患者环状铁粒幼红细胞情况、SF3B1突变或野生型、IPSS-M分类是否达到较高危，接受罗特西普治疗均可得到显著获益。

何广胜教授还阐述了罗特西普未来的研究方向：“首先，需要进一步探索哪些指标可预示罗特西普的治疗效果更优，其二，目前罗特西普主要用于治疗输血依赖的MDS患者，对于其他出现贫血、粒细胞减少、血小板减少等还未达输血依赖但生活质量较差的患者，应用罗特西普能否获益？”这些都需要未来进一步的研究探索，也将为更多MDS患者提供一种高效低毒、应用便捷的治疗药物，为更多MDS患者提供更优管理。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)