2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日-6月4日在芝加哥盛大召开，作为全球最有影响力的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，共同探讨当前国际最前沿的研究发现和临床试验成果。本届大会中，北京大学肿瘤医院齐长松教授聚焦于CAR-T疗法，于口头报告专场汇报了两项重磅研究的结果，医脉通特邀齐长松教授进行专访，解读两项研究的重磅结果，并分享CAR-T治疗靶点的选择理念和发展前景。

医脉通：本届大会中，您对CAR-T疗法应用于消化系统肿瘤的两项早期研究进行了精彩的汇报，可否请您介绍一下这两项研究的背景以及主要结果？

齐长松教授：毫无疑问，实体瘤诊疗目前已经进入免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂的应用显著改善了黑色素瘤和非小细胞肺癌等“热肿瘤”的生存获益。然而遗憾的是，消化系统肿瘤属于“冷肿瘤”，从免疫检查点抑制剂治疗中的获益极为有限。以胃癌和结直肠癌为例，肿瘤内部浸润的T细胞非常少，免疫微环境处于抑制状态，免疫治疗的有效率不如人意。

在针对这一困境的探索中，研究人员发现，主动富集T细胞至肿瘤组织可有效提高肿瘤杀伤效果，在联合应用免疫检查点抑制剂方面也有着可观的治疗前景。以此为大背景，我们设计了这两项研究，分别探索了靶向CLDN18.2的CT041-CG4006和靶向GUCY2C的IM96在消化系统肿瘤中的应用，研究结果登上了大会的oral专场。

数据显示，对于既往接受过治疗的胃癌、胰腺癌和胆道肿瘤等消化系统肿瘤患者，CT041-CG4006的疗效令人振奋。研究共纳入98例患者，其中超过70%的患者既往接受了≥2线的治疗，客观缓解率（ORR）可达38.8%，疾病控制率（DCR）为91.8%，中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位总生存期（OS）为8.8个月，中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月。对于研究纳入的73例胃癌患者，ORR超过50%。

同时，治疗的安全性整体可控。首次输注后的28天内，未观察到预先指定的剂量限制性毒性（DLT），也未观察到长期并发症。研究中≥3级的治疗期间发生的不良事件（TEAE）主要为血液学毒性，未发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS），未发生治疗相关死亡。

而对于结直肠癌，由于CLDN18.2的表达水平有限，因此我们针对在＞80%的结直肠癌中存在高表达的GUCY2C靶点展开了探索。研究共纳入20例患者，其中75%的患者既往曾接受≥3线的治疗。针对19例疗效可评估的患者进行的分析显示，ORR为26.3%，DCR为73.7%，中位PFS为3个月。在扩展剂量治疗的13例患者中，ORR可达38.5%，其中GUCY2C表达水平≥20%的患者ORR为50%，相较于历史数据存在极大提升。

研究中未观察到DLT，作为最受关注的中靶脱瘤毒性，3级腹泻的发生率为55%，其中大多数持续时间为1~3天。最常见的≥3级AE为血液学毒性，1例患者出现神经毒性和≥3级CRS，所有AE均得到良好的控制，并在一个月内消失。

医脉通：两种CAR-T疗法针对的分别是GUCY2C和CLDN18.2靶点，为什么会选择这两个靶点？对于消化系统肿瘤，这两个靶点有哪些独特之处？

齐长松教授：在临床诊疗中，针对靶点的选择必须要平衡考虑安全性和有效性。以GUCY2C和CLDN18.2为例，在安全性方面，这两个靶点均具有高表达于肿瘤细胞且低表达甚至不表达于正常组织的特点，这使其具有优秀的成药前景。而从这个角度来看，实体瘤既往的治疗靶点选择存在一定程度的不足。例如HER2和EGFR等靶点，均表达于正常组织，甚至高表达于肺和心脏等重要脏器，此类治疗的中靶脱瘤毒性很有可能是致命的。因此，综合多方面的因素，我们研究组选择了GUCY2C和CLDN18.2这两个靶点。

医脉通：我们注意到，目前在消化系统肿瘤领域，CAR-T疗法的相关探索多处于早期阶段。在您看来，CAR-T疗法距离应用于确证性试验乃至临床实践还有多远？

齐长松教授：实际上，细胞治疗的临床应用进程正在大步前进。以其中的代表性靶点CLDN18.2为例，目前我们研究组已经针对CLDN18.2 CAR-T开展了一项关键性随机对照II期试验，预计年底即可结束入组。如果该研究取得了较好的阳性结果，我们相信靶向CLDN18.2 CAR-T很快就会惠及患者。而针对靶向GUCY2C CAR-T的IND临床试验正在申请中，其发展前景值得期待。

编辑：Juan liu

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