近日，河南科技大学第一附属医院高社干教授团队传来喜讯，其牵头开展的“
值此重要时刻，医脉通特邀CRTCOESC研究的第一作者河南科技大学第一附属医院贾瑞诺教授进行专访，分享本次临床研究的设计初衷、研究结果及对局部晚期
砥砺深耕，探索适合中国人群局部晚期食管癌根治性同步放化疗方案
医脉通：静心付出，喜讯传来!由您所在团队牵头开展的“卡培他滨单药或XELOX与PF方案在局部晚期食管鳞状细胞癌根治性同步化放疗中的对比研究（CRTCOESC）”成功发表在全球顶级肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology，JCO) (IF=45.3)。这一卓越成就的取得，离不开严谨的科学研究设计。请您谈谈这项研究的开展初衷及设计依据?
贾瑞诺教授：食管癌是中国高发特色恶性肿瘤。据2020年全球癌症数据统计显示，中国食管癌的发病人数和死亡人数约占全球的50%1。由于食管癌发病隐匿，大多数患者确诊时已处于中晚期。针对此类患者，多采用以手术为主的综合治疗模式，临床实践通常会参考国际指南，例如NCCN和ESMO等。值得关注的是，在病理类型方面，我国食管癌主要是鳞癌（比例超过90%），而西方国家则以腺癌为主（占比80%）2。因此，长期以来，在中国患者中，依据国际指南推荐的治疗方案，疗效欠佳，且其不良反应较为严重，5年生存率较低，在中国患者中推广性较差。综上所述，临床亟需开展针对中国人群食管癌的研究，以确立适合中国特色的治疗方案，从而改善患者的预后和提高生活质量。
对于不可切除或拒绝手术切除的局部进展期食管癌患者，行根治性同步放化疗（DCRT）是标准治疗方式。NCCN、ESMO及CSCO指南推荐的同步放化疗的化疗方案为：
通过对既往研究的分析发现，以上方案疗效基本相当，但毒副作用发生谱有所不同。此外，一些研究尝试通过增加诱导化疗、靶向治疗（如EGFR抗体
DCRT治疗食管癌患者的优势在于放疗与化疗联合，具有协同增效作用，可实现1+1>2的效果。但主要挑战之一是如何减少两者同时应用所引起的较严重的不良反应，这通常会影响治疗的顺利完成。卡培他滨是一种氟尿嘧啶的前体药物，能够在肿瘤组织中转化为氟尿嘧啶。虽然卡培他滨可以替代DCRT方案中的氟尿嘧啶，但目前对于卡培他滨作为DCRT方案的证据较为有限。其次，尚不明确XELOX方案是否是DCRT治疗食管鳞癌的最佳选择。最后，目前尚缺乏XELOX和PF方案在DCRT中头对头的研究数据。
秉承“大道至简”的原则，我们在临床采用“减法”思维，于2013年起设计了该项全国多中心、随机对照研究，旨在评估单药卡培他滨或XELOX与PF方案在中国局部晚期食管鳞癌根治性同步放化疗中的疗效与安全性。研究中，将放疗剂量设定为50Gy，以寻找一种“有效低毒”的治疗方案。此外，研究对每组进行二次随机化，以探究巩固化疗与非巩固化疗的有效性和安全性。
别具匠心，CRTCOESC研究带来中国临床数据
医脉通：CRTCOESC研究探索了中国患者接受根治性同步放化疗的疗效和安全性，为局部进展期食管鳞癌患者的治疗提供了重要参考。请您简要介绍研究主要结果及对我国食管癌临床实践有哪些指导意义?
贾瑞诺教授：CRTCOESC研究3是卡培他滨单药或XELOX与PF方案用于局部晚期食管鳞癌根治性同步放化疗的多中心、随机、开放的Ⅲ期试验，研究共入组了246名临床分期为cT1bN1-2M0或T2-T4aN0-2M0的食管鳞癌患者，按照1:1:1随机分配到卡培他滨，XELOX和PF组。每个治疗组的患者再次按1:1随机分配，接受两个周期的巩固化疗（巩固化疗组）或无巩固化疗（非巩固化疗组）。巩固化疗方案与同步放化疗期间化疗方案相同。主要研究终点为2年总生存（OS）率和≥3级不良事件的发生率。
图1：研究设计
截至2023年6月27日，中位随访时间为33.6个月。在卡培他滨、XELOX和PF组中，2年OS率分别为75%、66.7%和70.9%；中位OS分别为40.9、41.9及35.4个月；2年无进展生存（PFS）率分别为：52.8 %，56.5%，54.9%，中位PFS时间为26.1、30.2和28.2个月，各组间没有统计学差异。
图2：卡培他滨、XELOX和PF组中OS、PFS结果
图3：卡培他滨、XELOX和PF组中2年OS率、2年PFS率结果
此外，在卡培他滨组80例患者中有28例（35%）、XELOX组的85例患者中有32例（37.6%）及PF组的81例患者中有27例（33.3%）达临床完全缓解（CCR）。87例CCR患者的中位OS为52.8个月，较159例非CCR患者的中位OS延长了20.5个月（95%CI：0.31-0.64，HR=0.45，р<0.0001）。
安全性方面，在整个治疗过程中，卡培他滨、XELOX和PF组的≥3级不良事件的总体发生率分别为28.8%，36.5%和45.7%。单药卡培他滨组的≥3级不良事件发生率最低，且在统计学上显著低于PF组，卡培他滨与XELOX、以及XELOX与PF之间不具有统计学差异。
CRTCOESC研究的结果显示，单药卡培他滨组或XELOX组在OS、PFS 方面与PF组相比，无明显差异。值得注意的是，单药卡培他滨不良事件发生率最低，且患者耐受性最好。该研究结果提示，对于中国局部进展期食管鳞癌患者，单药卡培他滨可能是同步放化疗的最佳方案，不仅有效、安全且简便易行，提高了患者的生活质量。
医脉通：本次研究中，对每组患者进行了二次随机化，比较了非巩固化疗组和巩固化疗组的总生存期、无进展生存期和不良事件。能否请您简要谈谈该分析结果。
贾瑞诺教授：CRTCOESC研究对每组患者进行二次随机化，比较巩固化疗组和非巩固化疗组的疗效和安全性。研究发现，巩固化疗组较非巩固化疗组的中位OS延长了5.0个月（巩固化疗组 vs. 非巩固化疗组：41.9 vs. 36.9个月，HR=0.71，р=0.0403），2年OS率分别为75.6%和66.3%。巩固化疗组和非巩固化疗组的中位PFS分别为30.7个月和24.9个月，不具有统计学差异；2年PFS率分别为56.9%和52.7%。
图4：巩固化疗组和非巩固化疗组的OS、PFS结果
基于患者的临床病理特征，进行亚组分析发现，在以下三个亚组——淋巴结阳性、临床分期III期和男性患者中，接受巩固化疗的患者OS显著优于未接受巩固化疗的患者。
图5：基于基线特征的非巩固化疗组和巩固化疗组的总生存期亚组分析结果
安全性数据显示，巩固化疗组和非巩固化疗组中≥3级不良事件的发生率分别为35.6%和38.3%。这一结果提示，巩固化疗并不会增加不良事件的发生率。
二次随机化结果表明，在同步放化疗结束后，给予2周期的巩固化疗，有助于延长患者的生存期，并且不会增加不良事件的发生率。特别是对于临床分期较晚、存在区域淋巴结转移的患者来说，巩固化疗显得尤为重要。此外，男性患者在巩固化疗中获益更多，可能是因为男性在体质上相比女性更具优势，对巩固化疗的耐受性更好。因此，建议针对身体状态良好、临床分期较晚且存在淋巴结转移的患者，在放化疗结束后增加2周期的巩固化疗，以进一步提高治疗效果。
景星庆云，局部晚期食管癌领域未来可期
医脉通：纵观我国食管癌领域的临床诊疗实践，作为消化道领域的资深专家，请您谈谈，局部晚期食管癌未来应着力于哪些方向的研究?
贾瑞诺教授：一直以来，我们始终坚定不移地致力于食管癌这一中国特色疾病的机制研究和临床探索。在前期研究中，我们原创性地发现口腔细菌牙龈卟啉单胞菌（PG）是食管癌的高危因素之一，为后续食管癌临床研究的开展提供了重要的理论基础。
“保留器官”、临床治愈、提高生活质量，是当下大多数肿瘤学者对局部进展期食管癌的美好愿景。我们采用“减法”思维，成功确立了根治性同步放化疗最简化的化疗方案和放疗剂量。这就好比盖房子，我们打好了地基，架起了框架。今后，可以逐步尝试多种联合用药和补救性治疗措施，如联合免疫和靶向治疗。对于同步放化疗后未完全缓解的患者，还可以探讨使用内镜下光动力疗法等补救治疗方法。
在CRTCOESC研究中发现，同步放化疗后达CCR的患者，生存期更长。然而，临床实践中，达CCR的患者有限，约35-45%。目前，正在开展另一项多中心、随机对照研究，旨在比较采用DCRT或新辅助放化疗联合手术在局部晚期食管癌患者中的疗效，以期探索哪些具有特定临床特征的患者可以保留器官，以及哪些患者必须进行手术治疗。同时，基于临床研究中的随访数据、患者的组织和血液样本，以及影像学和病理学信息，我们将利用多组学测序技术和多模态AI深度学习方法，建立疗效预测模型，筛选出获益人群，同时开发新的治疗靶点。
另外，我们正在开展一项关于口腔微生态对食管癌防控的系列研究。通过建立大规模队列，在食管癌高发地区的人群中，应用团队自主研发的牙龈生物抑菌膜，以清除口腔中的PG细菌，从而预防食管癌的发生。同时，针对早期食管癌患者在内镜下黏膜切除术（ESD）后以及食管癌根治术后的患者，进行口腔中PG细菌的清除，以评估其是否能够延长无复发时间和总生存期。期待在不久的将来，中国的研究人员能够携手攻克这一在中国高发的恶性食管肿瘤，造福众多患者，为实现“健康中国2030”目标贡献力量。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
