近年来随着诊疗水平的进步，乳腺癌患者的预后得到了显著改善，其中早期乳腺癌更是以治愈为目的。不过有研究发现，HR+/HER2-早期乳腺癌患者即使为淋巴结阴性仍有一定的复发转移风险，且其累积的复发转移风险随着时间的推移呈上升趋势。因此探索有效治疗方法，降低此类患者复发转移风险是目前乳腺癌领域的研究热点。

瑞波西利是国内首个获批用于绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者初始治疗的CDK4/6抑制剂，在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的应用显示出巨大潜力。NATALEE研究结果显示，瑞波西利可有效降低Ⅱ期或Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，NATALEE研究重磅公布了N0亚组患者的分析结果，进一步为HR+/HER2-乳腺癌N0患者的治疗提供了有力证据。据此，医脉通特邀浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授结合HR+/HER2-早期乳腺癌诊疗现状，解读NATALEE研究N0亚组数据，并展望HR+/HER2-乳腺癌的治疗前景。

• HR+/HER2-患者复发风险：淋巴结阳性患者仍需关注，N0患者复发风险不容忽视

• 覆盖全人群：NATALEE研究几乎覆盖所有需要辅助治疗的HR+/HER2-早期乳腺癌，可显著降低患者疾病复发风险

• N0亚组获益：N0亚组中，瑞波西利辅助强化治疗3年iDFS率达93%，复发风险降低28%（93.2% vs 90.6%，HR 0.723）

医脉通：HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，CDK4/6抑制剂为其诊疗格局带来了巨大变革。请您结合临床经验谈谈当前HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的现状，以及存在的未被满足的需求？

陈益定教授：首先，HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中发病率最高的亚型，约占所有乳腺癌的70%^[1]。近年来随着女性健康意识的提高和乳腺癌筛查的推广，在HR+/HER2-乳腺癌中，大部分患者其实还是Ⅰ期或Ⅱ期，少部分患者为Ⅲ期。既往相关研究表明，淋巴结阳性是早期乳腺癌患者预后不良的独立危险因素，而淋巴结阴性的患者受到的关注度较少。不过近年来研究发现，在HR+/HER2-的患者中，即使为淋巴结阴性，患者在术后3年的时候仍会有复发高峰，且患者复发风险会持续将近十几年的时间。因此如何进一步降低HR+/HER2-乳腺癌N0患者的复发风险也是近年来乳腺癌领域的研究热点。

CDK4/6抑制剂作为乳腺癌领域的创新靶向治疗药物，已经成为HR+/HER2-乳腺癌患者除内分泌治疗外的另一重要选择。近年来，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌领域的NATALEE研究^[2]、monarchE研究^[3]也取得了积极的结果。不过对比两项研究，monarchE入组的更多的是Ⅲ期患者，并且入组患者要求存在淋巴结转移，并没有纳入那些淋巴结阴性且伴有高危因素的患者。NATALEE研究则是纳入了更广泛的Ⅱ期和Ⅲ期患者，包括组织学分级G2且基因检测高复发风险或Ki-67超过20%的T2N0患者、组织学分级G3的T2N0患者，也包括T3N0或T4N0的患者。可以说，NATALEE研究几乎涵盖了所有需要辅助治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，为这些存在高危复发风险的N0患者也提供了通过CDK4/6抑制剂辅助强化治疗降低复发风险的机会。

图1 NATALEE研究与monarchE研究入组人群对比

医脉通：通常我们认为无淋巴结转移的患者复发风险相对较低，不需要接受额外治疗。但本次ASCO大会公布的多项研究均显示，N0患者复发风险也不容忽视。您如何看待N0患者的疾病复发风险？

陈益定教授：其实在HR+/HER2-乳腺癌患者中，N0的患者只要有高危因素就还会存在复发风险。EBCTCG对HR+/HER2-乳腺癌患者长达20年的随访数据提示，无论是T2还是T3，N0患者的长期复发风险都呈现线性增长趋势^[4]。

图2 EBCTCG对HR+/HER2-乳腺癌的长期随访

本次ASCO年会上，有四项研究不约而同地探索了HR+/HER2-乳腺癌N0患者的复发风险，也得到了与EBCTCG随访结果相似的结论，均提示HR+/HER2- 乳腺癌N0患者的复发风险是持续存在的，并且具有高危因素的患者复发风险也更高^[5-8]。比如一项meta分析结果提示，在常规接受内分泌治疗±化疗的N0患者中，总体3年复发风险为5%（3%~7%），伴有高危因素的3年复发风险为7%（3%~13%），入组CDK4/6抑制剂相关研究的患者这一复发风险更高，达10%（4%~19%）^[5]。

图3 HR+/HER2-乳腺癌3年复发风险评估

因此无论是临床研究，还是临床实践，我们都更加重视此类患者的辅助治疗。并且由于HR+/HER2-乳腺癌患者需要坚持较长的辅助治疗时间，因此我们也希望能够在毒副作用可控的情况下进行辅助强化治疗或延长辅助治疗时间的尝试，以期通过这些治疗降低患者复发风险，实现HR+/HER2-早期乳腺癌患者的真正治愈。

医脉通：NATALEE研究是唯一在广泛Ⅱ期和Ⅲ期早期乳腺癌人群（包括N0）中获得阳性结果的Ⅲ期CDK4/6抑制剂辅助治疗研究，本次ASCO大会公布了NATALEE研究N0 亚组的数据，能否请您回顾NATALEE研究的研究设计和主要结果，并谈谈您对本次公布的N0亚组数据的看法？

陈益定教授：从研究设计上，我们可以看到NATALEE研究几乎涵盖了所有需要辅助治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，也包括那些具有高危因素的N0患者（T2N0：组织学分级G3，或组织学分级G2伴有基因检测高复发风险或Ki-67超过20%；T3N0；T4N0）。它的实验组治疗方案是在标准内分泌治疗的基础上加上3年的瑞波西利治疗，并且与既往晚期治疗阶段的剂量（600mg）相比有所降低，是400mg的剂量。

图4 NATALEE研究设计

2023年SABCS会议上公布的NATALEE研究^[2]结果显示，瑞波西利组患者的3年的无浸润性疾病生存（iDFS）率（90.7% vs 87.6%；HR=0.749，95%CI 0.628-0.892）和无远处疾病生存（DDFS）率（92.9% vs 90.2%；HR=0.749，95%CI，0.623-0.900）较对照组均有明显的改善，并且在N0亚组中也可观察到获益情况。今年ASCO会议上进一步针对N0亚组进行了详细的数据分析，截至2023年7月，N0亚组中接受瑞波西利治疗的患者3年iDFS率绝对获益达到了2.6%（93.2% vs 90.6%；HR=0.72，95%CI 0.41-1.27），3年DDFS率绝对获益2.8%（94.3% vs 91.5%；HR=0.70，95%CI 0.38-1.29）^[8]。并且安全性分析显示，此次分析中没有观察到新的安全性信号，与NATALEE研究的总人群结果一致。

图5 NATALEE研究N0亚组分析

基于NATALEE研究已经几乎覆盖了所有Ⅱ期和Ⅲ期的高危HR+/HER2-乳腺癌患者，所以该研究的阳性结果也确实为具有复发风险的HR+/HER2-乳腺癌患者（包括N0患者）带来了更多的临床获益。

医脉通：瑞波西利是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗唯一取得OS显著获益的CDK4/6抑制剂，NATALEE研究将瑞波西利的光环从晚期映射到早期患者，您认为瑞波西利在HR+/HER2-乳腺癌领域的应用前景如何？

陈益定教授：其实瑞波西利联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中取得了非常好的成果，不仅为患者带来了OS的延长，还提高了患者的长期生活质量，为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了双重的“净获益”提升。基于此，无论是在NCCN指南中，还是在CACA指南中，瑞波西利联合内分泌治疗都是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的一级推荐。基于瑞波西利在晚期乳腺癌中的优越疗效，我们也非常希望瑞波西利能够从晚期推向早期，使更多HR+/HER2-乳腺癌患者能够更早地从中获益。

从NATALEE研究中，我们可以看到瑞波西利在HR+/HER2-早期乳腺癌中也有令人满意的疗效，这种疗效获益覆盖几乎所有需要进行辅助治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，并且无论是淋巴结阴性还是淋巴结阳性，具有高危因素的患者都可获得一致的疗效获益。根据NATALEE研究，在标准内分泌治疗后进行瑞波西利3年的强化治疗可降低患者的复发风险。由于长时间的药物治疗，药物安全性和患者的长期耐受性是我们在临床实践中不得不面对的问题。从晚期治疗到早期辅助治疗中，瑞波西利从600mg的剂量减到了400mg，会有一些不可感知的血液学毒性发生，但此类不可感知的血液学毒性并未带来相关症状。由于患者在看到白细胞减少或中性粒细胞减少时仍会有些许担忧，因此在实际临床应用中，临床医生也需要与患者进行有效沟通，充分告知患者此类不可感知的血液学毒性并不会带来其它更明显的不良反应，并以此增强患者的治疗依从性，保障HR+/HER2-乳腺癌患者能够坚持瑞波西利3年辅助强化治疗。

目前NATALEE研究的OS数据尚不成熟，希望随着随访时间的延长，我们可以看到HR+/HER2-乳腺癌患者可以从瑞波西利的强化治疗中持续获益，获得更长生存。

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