结直肠癌(CRC)是我国常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在发现时已处于中晚期¹，目前晚期CRC的治疗仍然是以化疗为主。随着临床研究的进展，靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方式也在不断进步。其中免疫治疗对微卫星高度不稳定性（MSI-H）转移性结直肠癌（mCRC）患者有显著临床获益。然而，约95%的mCRC患者是微卫星稳定（MSS）型²，这类患者对免疫单药治疗的反应差，如何提高该类患者的免疫治疗疗效一直备受关注。目前多项研究将免疫治疗与靶向治疗、化疗等联合作为新的突破方向。

BBCAPX研究是一项旨在探讨免疫检查点抑制剂信迪利单抗联合抗血管生成靶向治疗药物贝伐珠单抗和化疗药物CapeOx一线治疗RAS突变/MSS型不可切除的mCRC的疗效和安全性²。2024 ASCO大会中，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授公布了BBCAPX-II研究更新的生存结果³，具体整理如下，以飨读者。

Q1. 继 2022 年和 2023 年，BBCAPX-Ⅱ研究再次成功入选 ASCO。该研究评估了信迪利单抗+贝伐珠单抗+ CapeOx 一线治疗 RAS 突变/MSS型不可切除的mCRC患者的疗效及安全性。您作为该研究的 Leading PI，能否请您为我们介绍该研究的背景和最新结果？

中国 CRC 的发病率和死亡率均呈逐年增长的趋势¹。在初诊的CRC的患者中，20%已有远处转移。而mCRC的5年生存率不足20%，其中 RAS 基因突变在mCRC中占比超过一半²，MSS 在 mCRC 中的占比超过 90%²。对于RAS 突变/MSS型 mCRC患者，当前有效的治疗方案有限，患者预后差，生存时间短。对此中国浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授课题组开展了一项免疫检查点抑制剂信迪利单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗加CapeOx（奥沙利铂和卡培他滨） 一线治疗 RAS 突变/MSS型 mCRC 的临床研究（BBCAPX-II研究）³。

在2021 年 4 月至 2021 年 12 月期间，BBCAPX-II研究纳入25例18~75岁的RAS突变/MSS型mCRC患者，患者由多学科团队经组织学评估确诊为不可切除状态。所有患者均接受信迪利单抗（200 mg，d1）+贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，d1）+奥沙利铂（135 mg/m²，d1）+卡培他滨（1000 mg/m²，bid，d1-14）的治疗。研究的主要终点包括客观缓解率（ORR）和不良事件。次要终点为疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。

2022年、2023年ASCO大会上均进行了BBCAPX研究数据报告。患者ORR 达到 84%，DCR 为 100%。2024 ASCO大会进一步报告了该研究的更新生存数据。截至数据分析时（2024 年 1 月 26 日），全分析集的中位 PFS 为 17.9 个月（95%CI：8.84-27），符合方案集的中位 PFS 为 9.79 个月（95%CI：6.44-24.3）。肝转移患者的中位 PFS 为 23.7 个月（95%CI：4.8-NA），非肝转移患者的中位 PFS 为 11.5 个月（95%CI：4.83-24.3）。全分析集中 6 个月PFS 率为 84%，12 个月 PFS 率为 56%。安全性分析显示，患者最常见的 3 ~4级治疗相关不良事件（TRAE）是中性粒细胞减少（3/25）和丙氨酸转氨酶升高（2/25），未发生 5 级不良事件。总体而言，信迪利单抗联合贝伐珠单抗加 CapeOx 在 RAS 突变/MSS型 mCRC 中表现出良好的疗效和可控的安全性。且与非肝转移患者相比，肝转移患者的预后更好。未来将继续进行基础研究，以解释为何肝转移患者获益更佳。

Q2. 能否请您谈谈 BBCAPX-Ⅱ研究中，信迪利单抗+贝伐珠单抗+ CapeOx 一线治疗RAS 突变/MSS型 mCRC 的理论基础？以及针对 BBCAPX 研究在后续的探索计划是怎样的？

RAS突变/MSS型mCRC患者的通常存在免疫抑制的微环境，对于免疫治疗应答率低。而抗血管生成治疗可以通过使血管正常化以及诱导T细胞浸润和活化等逆转免疫抑制肿瘤微环境²。此外，当化疗与免疫检查点抑制剂联合使用时，化疗可以诱导肿瘤的免疫原性，具有协同效应²。因此，采用免疫检查点抑制剂联合化疗和抗血管生成治疗有助于提高免疫治疗反应，这为 BBCAPX-Ⅱ研究的开展提供了积极的支撑。

目前，一项III期、随机、开放标签、多中心临床试验（NCT05171660）正在进行中，以进一步评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗+CapeOx vs贝伐珠单抗+CapeOx在 RAS 突变/MSS型mCRC一线治疗中的疗效、安全性和预后生物标志物。该试验计划招募来自 20 个中心的 402 例患者，目前已经完成230例患者的入组，期待该项III期研究结果能够为RAS 突变/MSS型mCRC患者带来更明确的临床获益。

Q3. 您如何看待 MSS 型结直肠癌免疫治疗/免疫联合治疗的未来前景？ 

MSS型患者占mCRC的大多数（约95%）²。然而，免疫检查点抑制剂单药对MSS型mCRC 基本上无效，因此需要寻找新的治疗方法。目前，已有多个临床试验在免疫联合治疗的方向进行了探索，例如免疫联合靶向治疗、化疗、放疗、溶瘤病毒及其他疗法等⁴。然而，在MSS型mCRC患者中，不同免疫联合治疗方案结果很不一致。

REGONIVO 研究是首次报道采用纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗MSS 型晚期CRC的Ib 期研究，在MSS型mCRC中ORR高达33.3%^5,6，该结果非常鼓舞人心。然而LEAP-017 III研究的失败让大家再次陷入低谷，LEAP-017研究中仑伐替尼联合帕博利珠单抗在既往经治的非MSI-H/dMMR mCRC患者未达到OS的主要终点⁷。此外，AtezoTRIBE⁸、CheckMate 9X8 ⁹也对免疫联合靶向+化疗进行了探索，CheckMate 9X8 Ⅱ期研究在mCRC一线治疗患者中对比纳武利尤单抗联合mFOLFOX6+贝伐珠单抗和标准治疗（mFOLFOX6+贝伐珠单抗）的疗效。亚组分析显示，RAS突变/MSS型（CMS3型）mCRC患者可以从mFOLFOX6+贝伐珠单抗添加纳武利尤单抗中获益。未来，进一步寻找更精确的免疫治疗疗效预测的生物标志物，筛选免疫联合治疗的受益人群，具有非常重要的临床意义。

Q4. 随着临床研究和基础研究的蓬勃发展，越来越多新药、新疗法给结直肠癌治疗领域带来了质的飞跃。除了上述研究，本次 ASCO 大会上在结直肠癌领域还有哪些您重点关注的研究？这些研究结果对结直肠癌治疗探索带来了哪些重要的启示？

今年的ASCO大会还有一些值得关注的内容，特别是与结直肠癌肝转移患者相关的研究，其中，在系统治疗基础上联合肝移植或射频消融的能否为结直肠癌肝转移患者带来更多获益，成为了焦点之一。在靶向治疗领域，除了备受关注的HER2阳性和BRAFV600E突变等靶点外，还有一些新的靶点药物如MET抑制剂的临床研究也有了初步结果。在免疫治疗方面，对于MSI-H的患者，围手术期免疫治疗已不局限于免疫单药的应用，有研究探索在免疫单药治疗基础上联合CTLA-4是否能够获得更好的治疗结果。综上所述，今年的ASCO会议将展示一系列的CRC领域的研究成果，为该领域的治疗带来新的希望。这些研究将进一步推动CRC治疗的发展，提供更加个性化、精准化的治疗策略，从而改善CRC患者的生存获益和生活质量。

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