慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年人群。随着对疾病研究和认识的深入，近年来其治疗手段逐渐丰富，使CLL的治疗取得较大进展，包括BTK抑制剂（BTKi）在内的新型药物已成为CLL患者的标准治疗，其中新一代BTKi泽布替尼，在既往研究中表现出良好的疗效和可控的安全性。2024 CSCO淋巴瘤指南于2024年4月27日正式公布，初治CLL领域迎来重要更新，泽布替尼成为唯一I级推荐的BTKi。鉴于此，医脉通特邀江苏省人民医院李建勇教授和中国医学科学院血液病医院邱录贵教授结合更新要点进行解读和点评，以飨读者。

领航一线：泽布替尼成为初治CLL唯一I级推荐的BTKi

相较于2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南，新版指南对于有治疗指征的初治CLL患者，无论是否伴del（17p）/TP53基因突变、是否存在严重伴随疾病、年龄状态或CIRS评分如何，均将泽布替尼单药列为I级推荐¹（图1），而伊布替尼、阿可替尼±奥妥珠单抗和维奈克拉+奥妥珠单抗均不再继续作为I级推荐。

 图1. 初治CLL治疗推荐

本次淋巴瘤指南更新主要有下列循证依据：SEQUOIA研究²对比了新一代BTKi泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）在初治CLL患者中疗效的III期临床研究，结果证实无论初治患者是否伴del（17p），泽布替尼均可带来无进展生存期（PFS）获益。研究纳入590例CLL患者，其中111例患者伴del（17p）。中位随访26.2个月，泽布替尼组和BR组均未达到中位PFS。相较于BR组，泽布替尼组PFS率明显更高（85.5% vs 69.5%，HR 0.42，95%CI 0.28-0.63，双侧P<0.0001)（图2）。伴del（17p）患者在中位随访24个月时，PFS率为88.9%（95%CI 81.3-93.6）。经研究者评估总缓解率（ORR）为96.4%（95%CI 91.0-99.0)。

图2. 泽布替尼组和BR组PFS曲线

中位随访43.7个月时的数据显示，泽布替尼组较BR组中位PFS更长（未达到 vs 42.2个月，HR 0.30），即使是伴del（17p）患者也可通过泽布替尼单药治疗获得良好的PFS（42个月PFS率高达79.4%）³。

ALPINE研究⁴证实了泽布替尼是新一代BTKi唯一头对头对比伊布替尼获得PFS优效性的研究，且在中位3年的随访中得到了验证。该研究纳入652例复发或难治性CLL患者，中位随访36.3个月时，泽布替尼较伊布替尼的PFS获益持续存在（HR 0.67，P=0.002）（图3），36个月的PFS率也更高（65.8% vs 54.3%）。相较于伊布替尼，泽布替尼的ORR更高（85.0% vs 74.8%，双侧P=0.001）。

图3. ALPINE研究中研究者评估的PFS（意向治疗分析人群）

安全护航：泽布替尼安全性可控，心血管AE发生率低

目前BTKi的长期治疗是CLL当前主要治疗方式之一，因此密切监测患者的安全性情况至关重要。一代BTKi常见的不良事件（AE）包括关节疼痛、出血、高血压、心律失常等。若出现上述AE，可能导致药物减量或治疗终止，进而影响患者获益。有研究⁵显示，接受伊布替尼治疗的患者药物不良反应（ADR）发生率为80.2%，≥3级ADR发生率为29.9%。因此，2024版CSCO淋巴瘤指南将伊布替尼调整为II级推荐。

ALPINE研究⁴的安全性数据显示，与伊布替尼相比，长期随访发现泽布替尼因心脏毒性导致的停药率更低（4.6% vs 0.6%），治疗后心房颤动和心房扑动总体发生率也更低（6.2% vs 16.0%，P<0.001），且未观察到因心脏疾病引起的5级AE。

此外，2023 V1 CLL/SLL NCCN指南⁶更新显示，基于毒副作用的考量，在CLL/SLL的全线治疗中将伊布替尼由优先推荐转为其他推荐，并建议在用药前严格评估患者的心血管功能。

专家点评

李建勇教授：近年来，以BTKi为代表的靶向药物在CLL治疗中取得了重大突破，显著改变了CLL患者的生存结局。然而，一代BTKi常因“脱靶效应”出现皮疹、腹泻、出血、感染及心房颤动等AE⁷。

作为新一代BTKi，泽布替尼对靶点选择性更高，因此脱靶效应更低，总体安全性更高，尤其是心血管AE发生率较低，为部分伴心血管疾病的CLL患者提供了更多的选择性以及更高的安全性。鉴于此，2024 CSCO淋巴瘤指南将泽布替尼列为初治CLL唯一I级推荐的靶向治疗药物，指南的这一更新，不仅体现了其良好疗效优势，更夯实了其一线治疗地位。

总之，对于CLL患者，新一代BTKi的出现，显著改善了其生存结局，为广大医生与患者的治疗选择提供了重要的指导价值，有望重塑CLL治疗格局，进一步提高患者生命质量。未来仍需进一步探索新一代BTKi的相关应用，以满足患者治疗需求。

邱录贵教授：随着CLL领域的不断发展，基于最新临床研究和专家共识的CSCO指南也随之更新。本次淋巴瘤指南CLL治疗的更新亮点是将泽布替尼列为初治CLL患者唯一I级推荐的靶向治疗药物，充分说明了国际国内专家对其广泛认可。

泽布替尼以其卓越的疗效和良好的安全性，在CLL治疗领域中树立了新的里程碑。ALPINE和SEQUOIA等研究的积极结果，为指南提供了重要的参考依据，也为患者提供了更多的治疗选择。随着未来更多的研究和数据的积累，泽布替尼有望继续推动CLL治疗的革新和进步。总之，BTKi彻底改变了CLL患者的治疗模式，在chemo-free时代下，CLL有望向如高血压、糖尿病等慢病方向发展。期待新一代BTKi泽布替尼可使更多患者延长生存期，实现最大的生存获益。

李建勇 教授

江苏省人民医院淋巴瘤中心主任

A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师

研究方向：淋巴瘤基础研究及临床转化

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员

国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO淋巴瘤专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省医师协会血液科医师分会会长

江苏省医学会血液学分会第七届主任委员

江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员

中国血液病专科联盟副理事长

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会副主任委员

邱录贵 教授

主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委会主任委员

中国临床肿瘤学会骨髓瘤主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文近600篇，其中SCI论文160余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项获省部级成果一等奖2项

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