弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤¹。DLBCL一线治疗方案为以利妥昔单抗为基础的免疫化疗方案，但仍有高达40%的患者在一线治疗后表现为难治或复发²。这部分患者预后较差，复发后4年总生存期（OS）仅为13%，其中高危患者的预后更差³。近年来，CAR-T治疗为DLBCL带来新的选择，极大改善了患者的生存。在此特邀南方医科大学南方医院血液内科冯茹教授、魏小磊教授、郭绪涛教授分享一例阿基仑赛治疗早期复发的年轻高危DLBCL患者的诊疗经过及治疗体会。

注：M3CR指CAR-T细胞回输后3个月时疗效评估为CR

一般情况

患者，女，24岁，“因反复咳嗽、胸闷、气促”就诊外院，CT检查示“前中纵膈团块灶、右侧胸膜多发结节状增厚、双侧胸腔积液”。为求进一步诊治，就诊本院。

影像学检查

PET-CT（2023年4月3日）（图1）

1. 前纵隔见1个软组织肿块,内见液化死区，代谢明显增高，恶性肿瘤考虑。

2. 肿瘤呈浸润性生长，包绕升主动脉及上腔静脉，并累及相邻右侧纵隔胸膜及心包；纵隔受压左移。

3. 双侧锁骨上窝、双侧下颈部、右侧腋窝、纵隔内、双侧膈肌脚深面、肝胃间隙、中上腹部腹膜后区、胰腺周围、升结肠系膜内见多发肿大淋巴结，代谢增高，多发淋巴结转移灶考虑。

4. 右侧胸膜广泛增厚，代谢明显增高，伴右侧胸腔中至大量积液，右侧胸膜肿瘤广泛转移考虑。

5. 左侧背侧胸膜及纵隔胸膜旁见多处结节状高代谢病灶，伴左侧胸腔少量积液，恶性肿瘤左侧胸膜转移考虑。

图1 患者治疗前的PET-CT检查

病理检查

CT定位下纵膈肿物穿刺病理：镜下形态结合免疫表型符合弥漫大B细胞淋巴瘤，GCB型。免疫表型：CK（-）、CD3（散在T细胞+）、CD5（散在T细胞+）、CD20（弥漫+）、CD79a（弥漫+）、PAX-5（弥漫+）、CD19（弥漫+）、P63（部分+）、Bcl-2（-）、Bcl-6（部分+，约30%）、CD10（+）、MUM-1（部分+、约30%）、CD21（-）、CD23（少量+）、CD30（-）、ALK（-）、C-myc（+，约10%）、CyclinD1（-）、Ki-67（+，热点区约90%）；原位杂交：EBBR（-）。

疾病诊断

DLBCL（GCB型，IPI评分4分，ⅣA期），ECOG评分为3分。

治疗历程

2023-4-25：地塞米松治疗减瘤及水化、碱化治疗后，症状较前好转。

2023-4-27至7-1：4个周期利妥昔单抗、依托泊苷、长春地辛、表柔比星、环磷酰胺和泼尼松方案（R-DA-EPOCH）化疗及对症支持治疗。2023-7-18疗效评价提示为部分缓解（PR）。

2023-8-16至12-18：予第5-6个周期R-DA-EPOCH方案化疗后给予放疗。

2023-12-18：复查CT提示肝S8包膜下新发病灶（图2），遂行超声引导下穿刺活检，病理提示DLBCL。考虑患者早期复发，综合评估病情后决定给予CAR-T（阿基仑赛）治疗。

2023-12-28：行单个核细胞采集后，予维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松和顺铂方案（Pola-R-GDP）桥接治疗。2024-1-30腹部增强CT提示肝S8包膜下病灶较前增大。

2024-1-31：氟达拉滨和环磷酰胺方案清淋。

2023-2-5：回输CAR-T。

安全性监测：CAR-T回输后第3天出现发热，体温最高38.2℃，血压和血氧正常。考虑为1级细胞因子释放综合征（CRS）。

疗效评估：回输后1个月和3个月PET-CT疗效评估均为完全缓解（CR）（图3）。

图2 CAR-T治疗前PET-CT检查；左侧为2023-12-18检查结果，提示肝S8包膜下新发病灶；右侧为R-DA-EPOCH和放疗治疗后的检查结果

图3 CAR-T回输后3个月的PET-CT，疗效评估为CR

诊疗思路

本例患者为年轻、晚期、高危的DLBCL，目前一线标准R-CHOP方案化疗预后不佳。因此综合考虑后为患者制定了剂量和（或）密度增强的免疫化疗诱导治疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）的整体方案。患者在接受了4个周期R-DA-EPOCH治疗后，疗效仅达PR，随后进行了自体造血干细胞采集。但是在6个周期化疗联合放疗期间出现了疾病复发。考虑患者为早期复发，对免疫化疗不敏感，有CAR-T的适应症，遂暂不考虑ASCT治疗。

近年来，新药和新方案不断涌现，为DLBCL患者提供了更多的治疗选择，多项研究验证CAR-T可为DLBCL患者带来深度持久缓解^4-6，有望达到潜在治愈；且该患者为24岁年轻女性，治疗意愿强烈，应采取更为积极的治疗方案，综合考虑上述因素，决定给予CAR-T（阿基仑赛）治疗。回输过程顺利，患者仅出现1级CRS经对症治疗后好转，未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征，回输后1个月和3个月，疗效评估均达CR，验证了年轻高危的DLBCL患者接受CAR-T（阿基仑赛）治疗可快速达到深度缓解，且安全可控。

专家视角

年轻高危DLBCL患者是临床预后不良的一组特殊人群，目前在临床实践中尚无标准治疗方案⁷。研究显示，年轻高危DLBCL患者在临床生物学行为及病理方面均表现为高度侵袭性，相较其他DLBCL患者，恶性程度更高，更易复发⁸。因此对于年轻高危患者，既往的治疗策略为给予剂量和（或）密度增强的免疫化疗方案⁹，但本例患者对化疗不敏感，为早期复发患者，亟需寻找新的疗效更优的治疗方案。

ZUMA-7研究显示，阿基仑赛二线治疗大细胞淋巴瘤（LBCL）患者的总缓解率（ORR）达83%，CR率达65%，中位无进展生存期（PFS）达8.3个月。亚组分析显示相较标准治疗，阿基仑赛二线治疗可显著改善早期复发[HR 0.34（95%CI 0.20-0.58）]、年轻[HR 0.49（95%CI 0.36-0.67）]或高危[HR 0.39（95%CI 0.27-0.56）]患者的PFS4。2023年ASH上报道的一项真实世界研究，纳入了112例CAR-T二线治疗的LBCL患者，中位随访时间为6.2月时，ORR和CR率达82.7%和61.8%¹⁰。

多项研究已验证阿基仑赛应用于DLBLC可以诱导深缓解和长生存，早线治疗疗效更佳。尽管本例患者具有多种预后不良因素且早期复发，接受CAR-T（阿基仑赛）回输后1个月和3个月时，疗效评估均达CR。

CAR-T治疗中，达M3 CR的意义重大，提示长期持续缓解，患者有望实现治愈。ZUMA-1研究显示，阿基仑赛治疗后3个月达缓解的患者中，超过70%在第24个月时仍持续缓解⁵（图4）。真实世界研究也验证了相较未达缓解患者，阿基仑赛治疗后3个月达缓解的患者中位PFS更长⁶。

图4 阿基仑赛治疗后3个月时不同缓解状态患者的PFS

对于这位年轻患者，祝愿她可以战胜病魔，早日回归社会，重绘美好人生，期待患者的长期随访结果。

专家简介

冯茹 教授

南方医科大学南方医院血液内科，主任医师，博士生导师

中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢淋及滤泡淋巴瘤工作组委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国实验血液学专业委员会委员及血液免疫学组委员

中国免疫学会血液免疫分会委员及临床流式细胞术学组常委

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会主任委员

广东省抗癌学会血液肿瘤专业委员会主任委员

广东省抗癌学会淋巴瘤专业委员会副主任委员

广东省慢性淋巴细胞白细胞工作组组长

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

广东省医学会血液病学分会常委及淋巴浆细胞病学组副组长

中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

广东省临床医学学会临床医学资深专家委员会副主任委员

中国南方肿瘤临床研究协会淋巴瘤专业委员会常委

魏小磊 教授

南方医院血液科淋巴瘤骨髓瘤亚专科成员，副主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国免疫学会血液免疫专业委员会委员

广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员

目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

郭绪涛 教授

南方医科大学南方医院淋巴瘤、骨髓瘤亚专科成员副主任医师，硕士研究生导师，医学博士

2019至2020年美国佛罗里达大学癌症中心访问学者

中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青年委员

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员

广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会委员

广东省慢性淋巴细胞白血病工作组秘书

主要从事恶性血液病的早期诊治、发病机制以及靶向治疗等方面的研究。

先后主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、南方医科大学青年培育计划项目以及南方医院院长基金重点项目等，参与多项国家及省级科研基金，发表国内外相关论文十数篇。

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