第115届美国癌症研究协会年会（AACR）于2024年4月5日-10日在美国圣迭戈举行，该会议汇集了来自世界各地的顶尖专家和科研团队，旨在分享最新的研究成果。本届AACR大会上，DESTINY-Lung05研究首次公布了德曲妥珠单抗（T-DXd）在既往经治HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者中的临床数据。值此之际，医脉通特邀DESTINY-Lung05研究主要研究者吉林省肿瘤医院程颖教授，解读DESTINY-Lung05研究的疗效及安全性数据，分享对HER2突变NSCLC治疗未来发展的期待和展望。

研究方法

DESTINY-Lung05研究是一项开放性、单臂、II期研究，旨在评估德曲妥珠单抗在接受≥1次抗肿瘤治疗（无HER2定向治疗）后疾病进展、携带HER2 19/20号外显子突变的转移性非鳞状NSCLC中国患者的疗效和安全性¹。主要终点为经独立中心审查（ICR）评估确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括：经研究者评估（INV）确认的ORR、经ICR和INV评估确认的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性。截至2023年9月23日，共有72名HER2突变NSCLC患者接受德曲妥珠单抗5.4 mg/kg治疗，中位随访时间为9.8个月。

表1. DESTINY-Lung05研究患者特征

研究结果

本研究的主要研究终点——ICR评估确认的ORR达58.3%（95%CI：46.1-69.8），其中有1例患者达到完全缓解，累计41例患者达到部分缓解。

表2. ICR 确认的最佳客观缓解

在次要研究终点中，ICR 评估确认的DCR达到了91.7%，与INV的评估结果93.1%具有一致性，体现了德曲妥珠单抗令人鼓舞的抗肿瘤活性。ICR评估的中位DOR和中位PFS分别为NE（95%CI：6.1，NE）、NE（95%CI：7.2，NE），虽然这两项指标尚未达到研究终点，但已经显示出显著的改善趋势。INV评估确认的中位DOR和中位PFS分别为9.0个月（95%CI：7.2，NE）和10.8个月（95%CI：7.2，NE），德曲妥珠单抗在经治HER2突变NSCLC人群中展现出具有临床意义的生存疗效。

图1. ICR评估的缓解持续时间

图2. ICR评估的PFS Kaplan-Meier曲线DOR

德曲妥珠单抗的安全性可控可管理。在本研究中，共有51.4%的患者发生了≥3级的药物相关不良事件，其中最常见的为：中性粒细胞减少（26.4％）、血小板减少（18.1％）、白细胞减少（11.1％）和淋巴细胞减少（6.9%）。药物相关性肺间质性疾病/肺炎发生率较低，仅为9.7%，且多为低级别（8.3%）。

表3. DESTINY-Lung05研究安全性数据

表4. 药物相关性肺间质性疾病/肺炎发生情况

研究结论

德曲妥珠单抗5.4 mg/kg在既往接受过治疗的HER2突变转移性NSCLC中国患者中表现出明显而持久的缓解疗效和可管理的安全性。这与前期DESTINY-Lung02研究的结果一致，进一步支持5.4 mg/kg德曲妥珠单抗用于HER2突变转移性NSCLC患者的治疗。

专家点评

德曲妥珠单抗打破HER2突变NSCLC治疗困局，带来卓越疗效

在NSCLC中HER2变异主要包括基因突变（2%-4%）、基因扩增(10%-20%)和蛋白过表达(6%-35%)，其中HER2突变已被证实是肺癌的关键驱动因素，而与乳腺癌、胃癌不同的是目前HER2扩增对NSCLC的预测和预后价值尚不明确。中国NSCLC患者HER2突变的发生率为4.3%，由于缺乏针对性治疗手段，而被作为非驱动基因突变NSCLC进行治疗，但是含铂化疗±免疫或抗血管治疗疗效并不理想。近年来抗HER2治疗在NSCLC领域也进行了初步探索，主要为HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）和泛HER的TKI类药物（如可逆结合的拉帕替尼和不可逆结合的阿法替尼、吡咯替尼等），但HER2突变主要为20号外显子的插入突变，这种突变引发的空间构象变化导致ATP结合口袋变得狭窄，阻碍泛HER-TKIs与之有效结合，HER2突变的NSCLC患者通常不能从传统的抗HER2治疗中显著获益。HER2突变晚期NSCLC患者仍面临较大未被满足的治疗需求，亟需探索新型药物以改善我国HER2突变NSCLC患者的生存状态²。

在抗击肺癌的征程中，抗体偶联药物（ADC）已成为继靶向、免疫治疗之后的探索热点。德曲妥珠单抗作为新型ADC药物研发赛道的佼佼者，具有高活性和独特作用机制，已经获批HER-2阳性乳腺癌、HER-2低表达乳腺癌、HER-2阳性胃癌适应症，且于2024 年4月5日FDA 加速批准了德曲妥珠单抗用于既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化IHC 3+）实体瘤成年患者，成为全球首款具有不限癌种适应症的靶向HER2的ADC药物。在HER2突变NSCLC领域德曲妥珠单抗也脱颖而出，DS8201-A-J101这项I期研究是德曲妥珠单抗的首个人体临床试验，证实了德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC患者中具有良好的安全性和耐受性³。基于该项研究成果，研究者进一步开展了DESTINY-Lung01这项II期临床研究，2022年ESMO更新结果表明，HER2突变NSCLC患者确认的ORR为50%，中位DoR为10.6个月，中位PFS及中位OS分别为8.2个月及18.6个月，展现出持久的肿瘤缓解⁴。随后的DESTINY-Lung02研究表明，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）针对经治的HER2突变NSCLC患者，其ORR高达49%，中位DoR长达16.8个月，开创HER2突变NSCLC治疗新纪元⁵。

基于DESTINY-Lung02研究成果，2022年8月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）用于既往接受过全身治疗的具有激活HER2（ERBB2）突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者。德曲妥珠单抗由此成为肺癌领域首个获批上市的抗HER2疗法，标志着肺癌领域ADC药物治疗的新篇章正式开启。2023版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐将德曲妥珠单抗作为HER2突变晚期NSCLC后线治疗的优选治疗方案；2023版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，德曲妥珠单抗是IV期HER2突变NSCLC患者后线治疗中唯一获得推荐的ADC药物^6，7，进一步丰富了HER2突变晚期NSCLC的治疗选择。

5.4mg/kg德曲妥珠单抗在中国人群中取得令人满意的疗效与安全性

由于DESTINY-Lung02研究没有纳入中国人群，因此在中国开展了注册性II期DESTINY-Lung05研究。本次AACR会议首次公布了DESTINY-Lung05研究结果，共纳入72例HER2突变经治NSCLC患者，结果显示ICR确认的ORR为58.3%，中位PFS达到10.8个月，具有显著临床意义的改善，与全球人群数据一致。在安全性方面，DESTINY-Lung05研究的不良反应可耐受。该研究明确了德曲妥珠单抗5.4mg/kg在中国患者中的疗效和获益，证实德曲妥珠单抗可为中国HER2突变晚期NSCLC患者带来更好的治疗效果和生活质量，为德曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC的中国患者提供直接的证据，未来有望在中国获批适应症惠及更多肺癌患者。

全面布局，德曲妥珠单抗引领HER2变异治疗领域新标准

肺癌领域ADC药物治疗时代已经来临，德曲妥珠单抗作为领航者，将进一步丰富HER2突变NSCLC的临床治疗决策，德曲妥珠单抗并未局限于后线治疗，正逐步向前线扩展。DESTINY-Lung04这项III期研究(NCT05048797)旨在评估德曲妥珠单抗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗携带HER2突变的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，该研究正在进行中，未来有望为初治人群带来更优的治疗选择。

HER2过表达也是NSCLC患者HER2变异的重要类型，正在开展的DESTINY-Lung03研究（NCT04686305）将为德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中的应用提供更多循证依据，旨在评估德曲妥珠单抗联合度伐利尤单抗和化疗在初治HER2阳性晚期NSCLC患者中的临床疗效。另一项I期临床研究（NCT04042701）旨在评估德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗在HER2过表达及HER2突变NSCLC患者队列中的疗效和安全性，这些联合治疗策略的探索有望进一步提高HER2突变NSCLC患者的疗效，并为HER2过表达人群带来新的治疗思路，有望为HER2异常的NSCLC患者提供更优的治疗选择。

未来，我们期待德曲妥珠单抗更多研究数据的披露，以拓宽NSCLC领域抗HER2治疗的受益人群，帮助更多患者切实感受创新靶向治疗药物带来的治疗获益！

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