安刚教授：骨髓瘤小克隆1q扩增存在动态克隆演变，早期干预升级治疗可改善预后_多发性骨髓瘤

安刚教授：骨髓瘤小克隆1q扩增存在动态克隆演变，早期干预升级治疗可改善预后

2024-04-26

关键词：多发性骨髓瘤

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安刚

34篇内容

多发性骨髓瘤（MM）领域进展日新月异，细胞遗传学检测日益普及并为患者的危险度分层奠定了基础。其中染色体1q异常也越来越引起重视，国内外权威多发性骨髓瘤指南都将其列为影响患者预后的危险因素。1q染色体的获得或扩增（1q gain/amp，简称1q扩增）同时也是多发性骨髓瘤最为常见的细胞遗传学异常，在初诊MM患者中的检出率为30%-40%，在中国患者中的检出比例更高。近年来，围绕1q异常国内外专家开展了多项的基础和临床研究，为患者的个体化方案选择和调整提供了新思路。

中国医学科学院血液病医院安刚/邱录贵团队近日在《Leukemia》在线发表题为Fluorescence in situ hybridization reveals the evolutionary biology of minor clone of gain/amp(1q) in multiple myeloma的文章^[1]，该研究基于中国第一个前瞻纵向血液病队列（NICHE队列），通过比较伴不同克隆大小1q扩增患者的生存、细胞遗传学事件，对小克隆1q扩增进行分析，首次提出了多发性骨髓瘤的1q扩增动态演变理论。医脉通荣幸邀请安刚教授为大家解读该文章。

研究方法

该研究纳入2013年1月至2019年12月期间在中国医学科学院血液病医院就诊的998例初诊时具有完整的荧光原位杂交的细胞遗传学数据的MM患者。其中有513例患者在初诊时被检出携带1q扩增，包括55例伴有小克隆1q扩增（≤20%）。

研究结果

01
不同克隆大小的1q扩增对NDMM的预后意义

1q扩增患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显短于无1q扩增患者（PFS: 29.5个月 vs. 41.9个月，HR=1.58，P<0.001；OS：50.4个月vs. 71.0个月，HR=1.67，P<0.001）（图1A、D）。

根据1q克隆大小，将1q扩增患者分为4组：无1q扩增、1q扩增≤20%、1q扩增20%-50%、1q扩增>50%，4组患者中位PFS分别为41.9个月、52.2个月、32.5个月和26.8个月，而中位OS分别为71.0个月、71.6个月、52.9个月和46.5个月（图1B、E）。

选择20%作为临界值，将患者分为无1q扩增、1q扩增≤20%和1q扩增>20%三组，其中1q扩增>20%的患者的中位PFS为28.9个月，中位OS为49.4个月（图1C、F）。

图1. 新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）中1q扩增不同克隆大小对患者的预后意义

02
1q扩增的拷贝数和克隆大小演变

与具有3个拷贝的1q异常患者相比，具有≥5个拷贝1q或4个拷贝1q的患者克隆大小明显更高。

del(17p)在大克隆患者比例更高。与只有1q扩增的患者相比，同时存在1q扩增和del(17p)的患者的1q拷贝数略高。

del(1p)伴小克隆1q扩增与MM的不良结局相关。

03
小克隆1q扩增的克隆演变

15%的患者在诊断和复发时均保持小克隆不变，仅2例（15%）在复发时出现1q扩增小克隆丢失（图2A）。

小克隆1q扩增的克隆演变伴随着del(17)的克隆大小扩增或新获得del(17p)（图2B）。

1q扩增克隆大小显著增加的患者， PFS 显著短于诊断时del(1q)为小克隆和大克隆的患者（图2C），但OS未见显著差异。

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图2. 小克隆1q扩增的克隆演变（原文图4）

研究结论

小克隆1q扩增是代表1q扩增更早期阶段的遗传学事件，在1q扩增的发生过程中可能存在由小克隆向大克隆的动态演变。应对携带小克隆1q扩增的患者进行定期细胞遗传学监测，并进行早期干预。

专家点评

安刚教授：本中心近年来在多发性骨髓瘤细胞遗传学领域持续深耕，特别是1q异常人群中开展了多项研究，并在《Haematologica》《Blood Advances》期刊发表了相关研究成果^[2-3]，基础研究和临床工作有机结合也推动了骨髓瘤的精准治疗发展。目前国际分期系统二次修订（R2-ISS）系统^[4]和梅奥加成分期系统（MASS）^[5]都采用了危险因素的积分方法，将伴有gain/amp(1q) 对预后的影响纳入患者危险度分层，也使得分层系统更加完善，并对临床结局有更准确的预测。

既往也有研究报道有关1q异常的预后不良机制，1q21扩增会导致多个与内质网反应相关基因的高表达，同时可能与含有硼替佐米耐药相关基因相关^[6]。而对于第二代蛋白酶体抑制剂在伴1q异常的MM患者中的研究也值得我们注意。FORTE研究^[7]中使用的是以卡非佐米为基础的三药联合治疗方案。患者在首次随机时分别接受KCd 4周期-ASCT-巩固4周期、KRd 4周期-ASCT-巩固4周期或KRd 12周期的治疗，之后二次随机接受R或KR维持治疗。亚组分析结果显示，KRd-ASCT治疗组，1q21 gain对比无1q21 gain的HR为1.25，P=0.565，1q gain人群和无1q异常人群无差别。在维持治疗阶段也显示，KR较R维持可延长 1q gain患者PFS。另外1q异常的MM常常合并其他高危细胞遗传学异常，这类遗传学“双打击”患者的对治疗方案的升级有更迫切的需求。随着临床研究的不断深入和新药的可及性扩大，更多的治疗方案可供临床医生选择，为患者带来生存获益。

安刚教授

中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)；国家血液系统疾病临床医学研究中心

血液与健康全国重点实验室

博士，主任医师，副教授，博士生导师，病区主任，实验血液学国家重点实验室PI

主要学术任职：CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长；中国抗癌协会青年理事；中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员；中国抗癌协会血液病转化委员会委员；中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员；中国多发性骨髓瘤研究联盟秘书

2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后

以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、American Journal of Hematology、blood advances等杂志发表SCI论文近40篇；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项

2020年度中国抗癌协会青年科学家奖

天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才

天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐

参考文献

                                                                
                                    1.Cui, J., Liu, Y., Lv, R. et al. Fluorescence in situ hybridization reveals the evolutionary biology of minor clone of gain/amp(1q) in multiple myeloma. Leukemia (2024). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02237-3                                
                                                            
                                    2.An G, Xu Y, Shi L, Shizhen Z, Deng S, Xie Z, et al. Chromosome 1q21 gains confer inferior outcomes in multiple myeloma treated with bortezomib but copy number variation and percentage of plasma cells involved have no additional prognostic value. Haematologica. 2014. 99(2): 353-359.                                
                                                            
                                    3.Yan Y, Qin X, Liu J, Fan H, Yan W, Liu L, et al. Clonal phylogeny and evolution of critical cytogenetic aberrations in multiple myeloma at single-cell level by QM-FISH. Blood Adv. 2022. 6(2): 441-451.                                
                                                            
                                    4.D'agostino M, Cairns D A, Lahuerta J J, et al. Second revision of the International Staging System (R2-ISS) for overall survival in multiple myeloma: a European Myeloma Network (EMN) report within the HARMONY project[J]. Journal of clinical oncology, 2022, 40(29): 3406-3418..                                
                                                            
                                    5.Abdallah N H, Binder M, Rajkumar S V, et al. A simple additive staging system for newly diagnosed multiple myeloma[J]. Blood cancer journal, 2022, 12(1): 21.                                
                                                            
                                    6.Shaughnessy Jr J D, Qu P, Usmani S, et al. Pharmacogenomics of bortezomib test-dosing identifies hyperexpression of proteasome genes, especially PSMD4, as novel high-risk feature in myeloma treated with Total Therapy 3[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2011, 118(13): 3512-3524.                                
                                                            
                                                                7.D'Agostino M, Ruggeri M, Aquino S, et al. Impact of gain and amplification of 1q in newly diagnosed multiple myeloma patients receiving carfilzomib-based treatment in the forte trial[J]. Blood, 2020, 136: 38-40.