一年一度的学术盛会“2024全国乳腺癌大会”于4月12日至13日在北京召开。大会设“科学前沿、真实世界、药物研发、诊疗指南、名家视角、分类治疗、临床实践、人工智能”等论坛和专场，全国乳腺肿瘤专家汇聚一堂，采用主题报告、指南解读、热点讨论、病例汇报等形式进行知识分享与学术交流。值此会议之际，医脉通特邀西安交通大学第一医院杨谨教授就三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗进展分享自己的见解。

地位稳固：免疫联合化疗

2011年《科学》杂志揭示了肿瘤的十个关键特征，其中免疫逃逸被认为是至关重要的一个。TNBC在发展和转移过程中展现了免疫逃逸的显著优势，这种优势体现在多个方面：异常高的突变负担、上调的PD-L1表达和肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）水平等。基于这些特征，免疫疗法在TNBC治疗领域取得了突破性进展。

IMpassion 130研究在2018年首次公布的数据显示，相较于单独化疗，白蛋白结合型紫杉醇（以下简称“白紫”）联合阿替利珠单抗延长了PD-L1阳性患者群体的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。虽然这一增长在OS上并未显示出统计学的显著优势，该研究仍推动了阿替利珠单抗在晚期TNBC治疗中的应用。然而，另一项仅调整化疗伴侣的IMpassion 131研究却“折戟沉沙”，这为晚期TNBC的一线免疫联合化疗带来了不确定性。KEYNOTE-355研究采用了更为多样化的治疗方案，包括紫杉醇、白紫以及GP方案，并联合帕博利珠单抗进行治疗。与单独化疗相比，该方案为肿瘤联合阳性分数（CPS）≥10分的患者群体带来了PFS和OS的显著获益。这一成果确立了化疗联合免疫疗法在晚期TNBC一线治疗中的基础性地位。然而，无论是IMpassion 130研究 还是KEYNOTE-355研究，都缺乏针对中国患者群体的数据。因此迫切需要在中国人群中获得关于一线免疫联合化疗的疗效和安全性的有力数据，以提供更准确的治疗指导。

TORCHLIGHT研究在此背景下应运而生。该研究采纳了国内自主研发的PD-1抑制剂——特瑞普利单抗与白紫的联合治疗方案。白紫治疗定为125mg/m2，D1，D8，每三周重复的方案，与中国临床实际相契合。研究中使用国产抗体IS3001精准界定了PD-L1阳性的标准为CPS≥1的人群。在此人群中，PD-L1阳性比例约为60%，较KEYNOTE-355研究高出近20个百分点。这意味着更多晚期TNBC患者有望受益于免疫联合化疗疗法。在江泽飞教授的领导下，国内专家团队历经三年艰辛研究，在疫情严峻的背景下，TORCHLIGHT研究获得了阳性结果，并于今年1月8日在《自然医学》杂志上发表。研究结果显示，对于界定为PD-L1阳性的人群，该疗法显著延长了患者的PFS，此外，无论是ITT人群还是PD-L1阳性子集，均观察到OS的获益趋势，展示了其卓越的临床疗效，也标志着国际学界对中国自主研发药物在晚期TNBC一线治疗领域的认可。因此，业界对这一药物获批一线治疗寄予厚望。

随着TNBC治疗策略的进步，免疫联合化疗的一线治疗模式已稳固地位。目前，研究者们正探索更多多样化的联合疗法，如在免疫化疗的基础上加入抗血管生成药物。FUTURE-C-PLUS研究基于免疫调节亚型的患者优势群体，将PD-1抑制剂与白紫和抗血管生成小分子TKI法米替尼相结合，取得了显著的客观缓解率和接近30个月的中位生存期。而在FUTURE-SUPER研究中，这种联合治疗策略为免疫调节亚型患者带来了最长的PFS，高达15.1个月。国际研究亦表明，贝伐珠单抗、PD-L1抑制剂与紫杉醇的联合方案，无论PD-L1表达水平如何，均能提高缓解率和延长PFS。这一发现启示我们，在一线治疗中，抗血管生成药物联合化疗和免疫治疗的三重组合，有极大的潜力和探索价值。

锐意进取：免疫联合ADC治疗

在去年的医学领域，最为引人注目的进展莫过于抗体药物偶联物（ADC）联合免疫治疗作为治疗策略的重大突破。杨谨教授认为，ADC类药物结合免疫治疗为患者提供了一线希望。以BEGONIA研究第七队列的结果为例，Dato-DXd与度伐利尤单抗的联合使用，显示出约80%的客观缓解率。值得注意的是，即便该研究中PD-L1表达水平较低的人群接近80%，疗效依然不受显著影响。进一步观察到的PFS达到13.8个月，预示着ADC类药物联合免疫治疗或将改写在晚期TNBC一线治疗中，传统化疗联合免疫治疗因PD-L1表达水平而受限的现状。同样针对晚期TNBC HER2低表达患者，T-DXd在BEGONIA研究的第六队列中表现出类似的趋势。针对PD-L1低表达人群，T-DXd联合免疫治疗显示出较高的客观缓解率，其PFS已超过12个月。然而必须清晰认识到，这两项研究均属于I期探索性临床试验。在国际层面，无论是ASCENT-04还是TB05研究，都在继续探索ADC类药物联合免疫治疗在晚期TNBC一线治疗中对于PD-L1阳性群体的疗效。

对于早期阶段，例如接受过新辅助或术后辅助免疫治疗的患者群体，一旦病情复发，是否可以考虑采用ADC类药物联合免疫治疗？这是需要解答的问题之一。

在TNBC的ADC治疗中，针对不同的膜抗原，例如HER2低表达所使用的T-DXd，或是针对Trop-2靶点的ADC类药物联合免疫治疗，以及未来可能针对新型膜抗原的治疗策略，需要更长期的随访和更为充分的安全性数据来确定最佳的联合治疗方案。国际上除了已有的ADC类药物，国产原研ADC药物SKB264也正在进行联合免疫治疗和ADC单药疗法的随机对照临床试验。这些研究可能有助于进一步探寻ADC类药物联合免疫治疗的转化临床应用，并提供更多信息，以识别哪些患者人群最适合采用这类治疗方案。

我们正处在免疫治疗的新纪元，最重要的标志便是免疫治疗药物本身的升级换代。以晚期TNBC为例，两项国产创新药物展现了潜力。KN046，一种结合了CTLA-4和PD-L1靶点的双特异性抗体，其与白紫联合疗法的II期临床研究成果在《Nature Communication》杂志上发表。尽管在客观缓解率和PFS方面，与传统的PD-1联合化疗和ADC类药物相比，KN046并未表现出显著优势，但它在提高特定患者群体的OS方面取得了显著成果，尤其是对于PD-L1表达较低的患者，OS可达到30个月。此外，另一款国产的原创PD-1和VEGFA双特异性抗体联合疗法也在去年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS)上公布了I期临床数据。结果显示TNBC患者客观缓解率可以超过60%，并且对于CPS≥10分的患者群体，其疗效达到了100%。

随着免疫治疗药物的升级和创新，中国在TNBC免疫治疗领域也可能会见证从当前的PD-1、PD-L1联合多元治疗策略向新型的ADC联合免疫疗法，以及双特异性抗体免疫联合治疗策略的转变。此外，未来还可能包括CAR-T和CAR-NK等细胞疗法的发展。因此，对于TNBC的一线治疗，未来充满了更多探索和期待。

精准迈进：TNBC免疫治疗未及终点

传统上，TNBC被视作一种类似于“垃圾桶”的分类，是排除了激素受体（HR）阳性和HER2阳性后的特别分子亚型。然而，近年研究揭示了TNBC本身的异质性极为显著。从早期的Lehmann六分型演进至贝勒医学院提出的四分型，再到2019年复旦大学邵志敏教授团队提出的新四分型，业界对TNBC的理解已逐步深化。

治疗TNBC时，选择合适的免疫治疗对象显得尤为重要。随着对晚期TNBC免疫微环境的深入了解，PD-L1的表达不再是唯一的标准，联合利用多个生物标志物来界定优势人群是非常关键的。举例来说，在早期化疗联合免疫治疗的实践中，医生根据不同检测平台得出的PD-L1阳性结果来确定患者群体。此外，PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）以及微卫星不稳定性（MSI-H）等，都是影响晚期TNBC微环境的因素。而耐药基因的表达、肿瘤内部的同源重组缺陷（HRD）以及免疫微环境中的肝转移，都是已经明确了解的临床特征。例如，多线化疗后短暂的无瘤生存期（TFS）和肝脏转移均预示着不良的免疫预后。需要注意的是，PD-L1的检测可能会受到组织样本类型、取材部位以及检测平台的影响。例如肝脏转移的PD-L1表达水平通常远低于乳腺原发肿瘤、淋巴结、皮肤和软组织。因此在临床检测中，转移灶的微环境也必须被充分考虑。

在复旦分型中，基于多组学数据，识别出了一种免疫调节亚型，并采用CD8阳性细胞比例≥10%作为判定标准。在FUTURE-C-PLUS研究队列中，不仅观察到CD8阳性细胞比例≥10%和≥20%的病例在不同转移灶间表现出差异，而且发现肺转移病灶中CD8阳性细胞比例≥20%的患者群体拥有较高的治疗响应率，其组合治疗的有效率达到了100%。通过对TNBC的深入认识和精准的生物标志物界定，医生能够更有效地为患者选择合适的治疗方案，提高治疗的个性化和成功率。在追求针对TNBC的精确免疫治疗策略时，关键问题包括：哪些患者群体可通过单独的免疫治疗获益，哪些应考虑采用联合疗法，以及哪些可能存在免疫耐药性，从而需要采取措施改善免疫微环境。目前，复旦大学对TNBC的分型研究仍在不断深化。在这一领域，对于免疫优势人群，在化疗基础上联合抗血管生成治疗可能带来额外的益处。

江一舟教授的研究也揭示了TNBC中特殊的“冷”肿瘤的一些特征。通过代谢组学分析了解到，脂质代谢异常可能标志着一种不良亚型。在这一特定亚型中，通过联合应用PD-（L）1抑制剂降低LDH水平，可以增强免疫反应。此外，通过改善肿瘤内微生物环境，也有可能进一步提升治疗效果。在国内外，对于晚期TNBC的精准分型和最适于免疫治疗的患者群体的探索正在积极进行。例如，英国剑桥大学的研究团队通过分析乳腺癌的微结构，建立了十种不同的免疫微结构类型。这些微结构与乳腺癌的基因组特征、突变谱、临床特点以及预后有着紧密的联系。空间转录组学、单细胞测序和多重免疫荧光标记等技术对于精确定位和分析乳腺癌细胞至关重要。认识到从原发灶到转移灶的TNBC细胞和周围基质细胞之间的动态平衡关系，医生需要更加精准的方法来评估肿瘤的免疫微环境，并随着时间的变化做出相应调整。

总体而言，TNBC在乳腺癌免疫治疗领域扮演着突破者和开拓者的角色，但这并非终点。未来，通过对免疫微环境异质性的高维度分析，以及通过多样化的免疫联合治疗策略和对免疫耐药机制的精确解析，将能够实现精准的识别、定位和治疗，推动免疫治疗向更高的水平迈进。

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