儿童血液病是常见的儿童疾病类型，严重影响着儿童的身心健康，近年来，血液系统疾病诊疗水平的不断提高，儿童血液病的社会关注度也在逐渐提升，急性淋巴细胞白血病（ALL）、β-地中海贫血（下简称β-地贫）等常见疾病以及噬血细胞综合征（HLH）等少见病也被越来越多的人了解和熟知。目前，虽已有包括化疗、输血等有效的治疗方法，但对于高危、难治、复发ALL患儿以及重型β-地贫患儿，仍需要行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗，其中预处理是allo-HSCT成功与否的重要一环，选择合适、有效的预处理方案将改善接受allo-HSCT的患儿的生存率及预后。

近期，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准恒瑞医药的注射用塞替派（下简称注射用塞替派）的上市申请，用于重型β-地中海贫血儿童（＜18周岁）allo-HSCT前预处理。此前，注射用塞替派已获得欧盟和美国食品药品监督管理局（FDA）的双重认可，更是通过了简略新药申请（ANDA），视同通过一致性评价，其是我国首个且唯一获批造血干细胞移植预处理适应症的塞替派。本次注射用塞替派获批，提升了中国患者的用药可及性，为更多患者带来了福音。

值此之际，医脉通特邀北京大学人民医院程翼飞教授和南方医科大学南方医院冯晓勤教授接受采访，分享注射用塞替派在儿童ALL和β-地贫移植前预处理领域的应用潜力以及注射用塞替派的未来应用前景。

着眼患者之需——塞替派为儿童ALL移植预处理提供有效方案

医脉通：ALL是儿童最常见的恶性肿瘤之一，随着诊断、分型水平的提高和治疗方案的改进，其无病生存及治愈率有了很大的提高。能否请您谈谈目前我国儿童ALL的诊疗现状？

程翼飞 教授：我国儿童ALL的治疗在过去20~30年间处于不断进步的状态，目前儿童ALL的5年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率已分别提高至80%及90%以上，很多单位对于治疗儿童ALL上都有相当多的经验，但难治/复发（R/R）ALL仍然是临床难题，对于此类患者，需进行allo-HSCT治疗¹。

而allo-HSCT治疗的预处理方案非常重要，其目的包括充分的杀死残存的肿瘤细胞，并确保干细胞的植入。目前北京大学人民医院使用半相合移植相对较多，使用的预处理方案为北京方案，即白消安（BU）、环磷酰胺（Cy）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG），此预处理方案效果良好，但对于二次、三次移植患者的疗效如何仍需进一步探索。此外，中枢神经系统（CNS）是ALL发生直接浸润或复发的常见受累部位之一²，塞替派具有良好的CNS通透性及更缓和的骨髓抑制不良反应，很多研究开始探索含有塞替派的预处理方案的效果。

医脉通：尽管新型靶向药物、新型免疫治疗等诊疗手段不断应用于临床，但异基因造血干细胞移植仍是治疗儿童R/R ALL的有效手段，塞替派已在ALL移植前预处理中得到广泛应用，您认为该药物具有哪些优势？

程翼飞教授：随着新型靶向药物、新型免疫治疗等治疗手段不断应用于临床，R/R ALL患儿的治疗成功率得到了提升，但这些新型免疫治疗手段的长期疗效（如3~5年的无病生存率）仍未尽如人意，所以现阶段allo-HSCT仍是治疗儿童R/R ALL的有效手段。

塞替派用于allo-HSCT的预处理已有很长时间历史，其在国外应用较多，对部分脏器（如心脏）的毒性损伤较低，且由于其具有良好的CNS通透性及更缓和的骨髓抑制不良反应，可平衡疗效和安全性³。随着注射用塞替派的获批上市，相信其在儿童allo-HSCT预处理中可得到更为广泛的应用。

医脉通：塞替派在ALL移植预处理领域已经展现出良好的临床疗效，此外，塞替派还可应用于噬血细胞综合征（HLH）、儿童神经母细胞瘤等疾病的预处理，能否请您简要介绍一下塞替派在这些疾病治疗场景中的应用现状？

程翼飞教授：HLH是一组以过度炎症为特征的疾病，R/R HLH的死亡率较高，因此，allo-HSCT也是家族性、R/R HLH患者获得长期生存的有效治疗手段。但此类患者在进行移植时，通常并非理想状态（可能存在发热、凝血功能障碍等），增加了预处理难度。塞替派具有杀灭肿瘤和免疫抑制的双重作用，且耐受性较好，可使身体状况较差、对传统预处理方案不耐受的HLH患者获益。既往已有研究显示，含塞替派的预处理方案可改善HLH患者的植入成功率，降低患者对供者淋巴细胞输注（DLI）和二次移植的需求⁴。

此外，在儿童神经母细胞瘤的移植治疗中，目前国内也有医院使用了包含塞替派的预处理方案，取得了较好的疗效。未来可进一步研究，以获得更广泛的研究数据来支持其进一步的使用⁵。

医脉通：本次注射用塞替派获批，有望为更多患者带来实质性的获益，能否请您展望一下注射用塞替派的应用前景？

程翼飞教授：预处理方案中任意药物的变化都可能对随后的植入、排异、病毒感染概率、嵌合、长期生存产生影响。塞替派具有杀灭肿瘤细胞和免疫抑制双重作用，多临床研究证明含塞替派的方案可提高植入成功率。未来可进一步进行规范化的临床研究，以验证其长期效果。这是一款药物能够对患者产生更多益处的必经之路。

此外，在ALL患者中，有相当多的患者处于第三次获得完全缓解（CR3）阶段，此类型患者的预后较差，2~3年OS仅20%左右，无法尽如人意⁶，因此，对于此类患者，采用包括塞替派的预处理方案以及移植后如何使用药物来预防复发，仍是临床今后需研究的方向。

立足优效之本——塞替派为β-地贫患者带来更优的移植预处理选择

医脉通：β-地贫是常见的遗传性贫血，重型者常于婴儿期发病，表现为中至重度的溶血性贫血，能否请您谈谈儿童重型β-地贫的治疗现状？

冯晓勤教授：β-地贫是我国长江中下游以南地区最常见的单基因遗传性疾病，患儿在1~2岁时即可出现严重贫血，表现为脸色苍白、精神状态差、食欲不佳，随着年龄的增长可出现肝脾肿大，甚至出现贫血性心脏病，重型β-地贫可能引起死亡⁷。

目前，重型β-地贫的治疗方法正逐渐更新，终身的输血和祛铁治疗是传统的治疗方式，患者的预期寿命可达40~50年，相较于上个世纪由于不规范治疗所导致的部分患者于5~10岁夭折已有了明显改善⁸，但由于我国血液资源紧张，频繁输血可能导致铁超负荷，致使心脏、肝脏等器官功能损伤⁹，并且终身的输血、祛铁治疗会带来非常大的经济负担，终身费用可能高达400~700万之间。

目前，造血干细胞移植仍是唯一根治的治疗方法，90%以上的儿童患者可通过allo-HSCT获得治愈¹⁰。此外，一些新型的治疗手段如促红细胞生成、基因治疗等也在进一步研发中。

医脉通：HSCT是儿童重型β-地贫的重要治疗手段，能否请您分享一下，儿童作为特殊群体，在移植预处理中需要特别注意哪些方面？塞替派作为常用的移植预处理药物，具有怎样的优势？

冯晓勤教授：β-地贫的造血干细胞移植已经历了长时间的探索，Bu联合CY是经典的预处理方案，后续又增加了氟达拉滨，这些预处理方案可提高β-地贫的移植成功率，但由于β-地贫是一种良性病，进行造血干细胞移植时需尽量降低治疗和移植死亡率。此外，β-地贫患者由于长期输血，心脏和肝脏功能受损，患者耐受性较差，传统的BU/CY方案可能会引起严重的肝脏损伤，出现严重的并发症，如肝静脉阻塞综合征，并可能引起死亡。

因此，如何降低预处理过程中的毒性，同时又能达到良好的清髓清淋的作用，一直是临床研究的重点方向。2008年，临床探索出NF-08-TM方案（即BU/CY/氟达拉滨/塞替派），将塞替派加入到传统预处理方案中，发现该方案可实现有效的清髓清淋效果，改善患者植入率，使成功率提升至90%以上，同时还能降低肝静脉阻塞综合征的发生率，为患者提供了更有效的预处理方案¹¹。

医脉通：本次注射用塞替派获批，将进一步提高国内重型β-地贫移植预处理药物的可及性，能否请您谈谈注射用塞替派的获批意义，并展望一下我国重型β-地贫的未来治疗趋势？

冯晓勤教授：塞替派最早应用于肿瘤的治疗，还可用于造血干细胞移植的预处理，但塞替派既往并未获批β-地贫相关移植预处理的适应症。注射用塞替派的获批提高了中国患者的用药可及性，希望未来能探索更多含塞替派的预处理方案，为β-地贫患者带来更优的移植预处理选择，以降低移植相关并发症，提高移植成功率。

程翼飞 教授

主任医师，副教授，硕士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心儿童血液病部副主任

中华医学会血液学分会造血干细胞学组委员

北京癌症防治学会血液病工作委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤血液病专委会常务委员

北京医师协会血液专科分会理事

中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员

北京大学人民医院、北京大学血液病研究所

冯晓勤 教授

主任医师，副教授，医学博士，硕士生导师

南方医科大学南方医院儿童血液肿瘤专科主任

国家卫生健康委员会儿童血液病恶性肿瘤专家委员会委员

中华医学会儿科学分会肿瘤筹备组委员

中国罕见病联盟血友病学组常委

中国妇幼保健协会地贫防治专业委员会常委

中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会第二届委员

广东省医学会儿童危重症分会常委，血液危重症学组组长

广东省血友病专家组副组长。

Frontiers in Transplantation 评论编辑

Haemophilia中文版编委

广东省女医师协会儿科学分会副主任委员

第八届羊城好医生

香港大学医学院访问学者

先后赴美国Stjude儿童研究医院及美国长老会医院学习

主研方向为儿童血液肿瘤及造血干细胞移植，作为主要参与者完成国内首例非血缘造血干细胞移植治疗地中海贫血，“儿童非输血依赖地中海贫血诊治和管理专家共识”通讯作者，华南儿童急性髓系白血病协作组主要负责人。擅长地中海贫血、儿童白血病、儿童出凝血疾病及先天性免疫缺陷疾病的诊断及治疗。

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