Blood | 山东大学侯宇教授团队揭示血小板TGF-β1调控髓系抑制细胞功能重编程：TPO-RA停药新视角_免疫性血小板减少症

Blood | 山东大学侯宇教授团队揭示血小板TGF-β1调控髓系抑制细胞功能重编程：TPO-RA停药新视角

2024-04-11

关键词：免疫性血小板减少症

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侯宇

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近日，山东大学齐鲁医院侯宇教授团队在国际血液学顶刊Blood（中科院一区Top，IF=20.3）在线发表题为“Platelet-derived TGF-β1 induces functional reprogramming of myeloid-derived suppressor cells in immune thrombocytopenia” 的研究论文，揭示了免疫性血小板减少症（ITP）中血小板TGF-β1调控髓系抑制细胞功能重编程的分子机制。证实血小板数量恢复不仅标志着ITP临床缓解，更促进了患者免疫稳态的重建，这或许是ITP停药后长期应答的共通机制¹。

除了参与血栓形成和止血外，血小板已被公认具有重要的免疫功能^2,3，是生理性TGF-β1最大的储存池。TGF-β1对免疫稳态的维持尤为关键，Tgfb1基因突变会导致小鼠致死性全身炎症。ITP是临床最常见的自身免疫性出血性疾病，以血小板和巨核细胞受到双重免疫打击为主要特点。国内外研究表明，ITP患者血浆TGF-β1水平较正常人显著降低，而多种药物在提升血小板计数的同时上调TGF-β1，上述作用是否介导ITP缓解过程中髓系抑制细胞（MDSCs）的功能恢复，尚不清楚。

MDSC是一群具有免疫抑制功能的未成熟髓系细胞。侯宇教授团队前期系列研究证实，ITP患者存在MDSC数量及功能异常⁴；MDSC脂肪酸氧化受损介导ITP激素耐药⁵；肝脏激酶B1表达不良调控MDSC代谢重编程⁶。本研究进一步发现，促血小板生成治疗有效的ITP患者，其血浆TGF-β1和MDSC比例平行升高。结合体内外实验，通过TGF-β1抑制剂及AAV靶向敲减MDSC中Smad2/3，阐明了升板治疗通过TGF-β/Smad途径调控MDSC功能重编程。此外，在PF4cre+TGF-β1fl/fl小鼠中，TPO-RA诱导的MDSC扩增及功能改善作用均被削弱，而输注敲除TGF-β1的血小板，对ITP小鼠的疗效也远不及正常血小板，这反向验证了血小板TGF-β1对MDSC的调控作用。

本研究开辟了ITP病理生理过程中血小板调控免疫细胞的新思路，为血小板调控自身数量稳态提供了基础研究证据。血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）是目前国内外ITP指南推荐的二线治疗药物，总体有效率可达74%~94%，其中25%~56%的ITP患者在停用TPO-RA后可获得持续的治疗反应^7,8。本研究聚焦血小板TGF-β1的免疫调控潜能，提示血小板应答促进耐受恢复，为ITP患者TPO-RA停药后长期缓解提供了理论依据。

山东大学齐鲁医院为该论文第一和通讯作者单位，侯宇教授为通讯作者，博士后王凌君为第一作者。侯宇教授团队长期致力于ITP分子免疫调控的基础与临床转化研究，在ITP发病机制、特异性诊断、风险管理和靶向干预策略方面取得系列原创成果，以第一/通讯作者（含共同）在Lancet Haematol、Blood（6篇）、Cell Mol Immunol、Haematologica等发表中科院一区top论文13篇。上述工作得到国自然优秀青年科学基金、国自然面上项目、山东省杰出青年科学基金等项目资助。

侯宇教授

山东大学临床教授

齐鲁医院血液科研究员，博士(后)导师

基金委国家优秀青年基金获得者

山东省杰出青年基金获得者

山东省泰山学者青年专家

山东大学杰出中青年学者

美国斯坦福大学血液中心访问学者

中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会青年委员

长期聚焦免疫性血小板减少症（ITP）发病机制和精准诊治的基础与临床转化研究，提出特异性的细胞治疗和表观调控新策略，为绘制ITP分子免疫调控图谱奠定创新理论基础。以第2完成人获教育部科技进步一等奖，参与制定8部出凝血中国指南或专家共识，多次受邀在ISTH等国际血液学学术会议做口头报告。

王凌君博士后

山东大学齐鲁医院血液科博士后，助理研究员

研究方向为免疫性血小板减少症（ITP）发病机制和特异性诊治的基础与临床转化研究

以项目负责人主持山东省自然科学基金1项

以独立第一作者在Blood及BJH发表SCI论文2篇，参与发表中科院一区论文6篇

受邀在ASH年会等国际血液学学术会议做壁报交流

参考文献

                                                                
                                    1.Lingjun W, Haoyi W, Mingfang Z, et al. Platelet-derived TGF-β1 induces functional reprogramming of myeloid-derived suppressor cells in immune thrombocytopenia. Blood. 2024.                                
                                                            
                                    2.Koupenova M, Livada A, Morrell C. Platelet and Megakaryocyte Roles in Innate and Adaptive Immunity. Circulation research. 2022;130(2):288-308.                                
                                                            
                                    3.Morrell C, Pariser D, Hilt Z, Vega Ocasio D. The Platelet Napoleon Complex-Small Cells, but Big Immune Regulatory Functions. Annual review of immunology. 2019;37:125-144.                                
                                                            
                                    4.Hou Y, Feng Q, Xu M, et al. High-dose dexamethasone corrects impaired myeloid-derived suppressor cell function via Ets1 in immune thrombocytopenia. Blood. 2016;127(12):1587-1597.                                
                                                            
                                    5.Hou Y, Xie J, Wang S, et al. Glucocorticoid receptor modulates myeloid-derived suppressor cell function via mitochondrial metabolism in immune thrombocytopenia. Cellular & molecular immunology. 2022;19(7):764-776.                                
                                                            
                                    6.Ni X, Wang L, Wang H, et al. Low-dose decitabine modulates myeloid-derived suppressor cell fitness via LKB1 in immune thrombocytopenia. Blood. 2022.                                
                                                            
                                    7.Stéphanie G, Etienne C, Imane A, et al. Prolonged response after TPO-RA discontinuation in primary ITP: results of a prospective multicenter study. Blood. 2023;141.                                
                                                            
                                                                8.Lucchini E, Palandri F, Volpetti S, et al. Eltrombopag second-line therapy in adult patients with primary immune thrombocytopenia in an attempt to achieve sustained remission off-treatment: results of a phase II, multicentre, prospective study. British journal of haematology. 2021;193(2):386-396.