淋巴瘤最前沿 | 朱焕玲、范磊教授：MRD指导一线限时治疗CLL_慢性淋巴细胞白血病_淋巴瘤

淋巴瘤最前沿 | 朱焕玲、范磊教授：MRD指导一线限时治疗CLL

2024-03-11 来源：医脉通

关键词：慢性淋巴细胞白血病淋巴瘤

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗经历了以抗CD20单抗为主的免疫化疗（CIT）时代逐渐转向以BTK抑制剂（BTKi）/BCL2抑制剂为主的靶向治疗时代。随着二代测序等技术的兴起，微小残留病灶（MRD）逐步成为强有力的预后指导工具。近日，Lancet Oncol发表了一线限时治疗CLL以及MRD在其中作用的综述，医脉通特邀四川大学华西医院朱焕玲教授和江苏省人民医院范磊教授解读该文章。

本期文献—一线限时治疗CLL以及MRD的作用

背景介绍

固定周期的免疫化疗是既往CLL的标准治疗，但部分亚组疗效欠佳，BTKi在所有亚组中表现出良好疗效，一定程度上取代了免疫化疗，但是往往需要长期治疗，这可能导致毒性毒性累积和生活质量受损。BTKi的有限期治疗有望减少毒副作用。

目前的临床试验表明，停止治疗后达到MRD阴性提示长期缓解，新型CD20单抗联合Bcl-2抑制剂维奈克拉方案（FDA和EMA）以及BTKi伊布替尼与维奈克拉（VI）全口服方案（EMA）已获批用于CLL的一线治疗。

该综述概述了CLL的不同限时联合疗法，总结了关键临床研究的数据，并讨论了MRD在临床试验中发挥的作用及面临的挑战，最后对现代CLL管理中优化限时治疗的策略进行了展望。

CLL一线限时治疗

CLL14研究首次证明，与苯丁酸氮芥联合新型CD20单抗（ClbO）相比，维奈克拉联合新型CD20单抗（VO）在初治、存在合并症CLL患者中具有更长的无进展生存期（PFS）。研究纳入432例患者，以1:1随机分配至VO组或ClbO组，均接受12个周期治疗。停止治疗2年后，中位随访39.6个月，VO组患者PFS显著长于ClbO组（未达到 vs 35.6个月，HR 0.31，95%CI，0.22-0.44，P<0.0001），但在总生存（OS）方面未观察到统计学差异（HR 0.85，95%CI，0.54-1.35，P=0.49）]。进一步随访分析表明，在伴del（17p）和/或TP53患者中，相较于ClbO组，VO组患者PFS更长（5年PFS率为40.6% vs 15.6%，HR 0.48，95%CI 0.24–0.94）。与IGHV突变患者相比，两组中IGHV未突变患者PFS较短，且同时存在del（17p）和/或TP53突变与最短PFS相关。关于OS，两组中伴del（17p）和/或TP53突变患者的OS更短。ClbO组中IGHV未突变的患者的OS明显短于IGHV突变的患者，VO组无显著差异。

CLL13研究纳入926例无TP53突变患者，按1:1:1:1的比例随机分配至CIT[FCR或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）]、维奈克拉联合利妥昔单抗（VR）、VO或VO联合伊布替尼（VOI）。结果显示VOI组3年PFS率最高，达到90.5%。在IGHV未突变的亚组中，接受VOI和VO治疗的PFS率分别为86.6%和82.9%，而CIT治疗患者的PFS率为65.5%，在IGHV突变组中未观察到两组间PFS的显著差异。在OS方面未观察到显著差异。

II期CAPTIVATE研究纳入159例患者，其中136例患者无del（17p），接受VI治疗，中位随访27.9个月，总人群预计24个月PFS率为95%（95% CI 90–97），无del（17p）和伴del（17p）/TP53突变患者24个月PFS率分别为96%和84%。总人群预计24个月OS率为98%（95% CI 94–99)，无del（17p）的患者和伴del（17p）/TP53突变患者24个月OS率为98%和96%。VI可使初治CLL患者（包括具有高危疾病特征的患者）实现PFS获益。

GLOW研究评估了老年和unfit患者接受一线VI与ClbO治疗的疗效，共纳入211例患者，中位随访27.7个月，VI组PFS显著长于ClbO组（HR，0.216，95%CI，0.131- 0.357，P<0.001）。VI在所有亚组中同样具有PFS获益，包括年龄≥65岁、疾病累积评定量表评分＞6或肌酐清除率＜70 mL/min的患者。

总体而言，上述数据证明VI和VO的方案疗效较好，可为CLL患者提供固定疗程的治疗（图1）。

图1. 初治CLL的限时治疗策略

MRD在CLL一线治疗中的作用

疗效评估是CLL管理的重要组成部分，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）。尽管患者实现了CR，但MRD阳性患者的长期预后仍比MRD阴性患者差，因此MRD检测成为一种新型预后工具，可客观量化治疗缓解深度。

德国CLL11研究表明，在化疗药物中加入单克隆抗体，可使初治患者获得更深程度的缓解和MRD阴性率，类似结果也在一项接受一线FCR治疗的II期试验得到验证。无论患者是否实现PR或CR， MRD阴性患者均具有更好的结局。

与化疗不同，BTKi伊布替尼需长期使用，ECOG1912研究显示，相较于FCR，尽管伊布替尼未实现MRD阴性，但连续治疗后PFS和OS显著改善。因此，BTKi作为一种持续疗法能够使疾病得到良好控制，无需实现深度分子缓解。

VI联合也可产生较高的MRD阴性率，在中位随访34.1个月的GLOW研究中，与CIbO相比，VI治疗的患者MRD阴性率更高。治疗结束后3个月，两组MRD阴性率分别为54.7%和39.0%。VI组中，与IGHV突变患者相比，IGHV未突变患者MRD阴性率更高（59.7% vs 40.6%）。在所有相关突变亚组中，VI组MRD阴性率均高于ClbO组。治疗结束后18个月后，VI组中有77.6%的患者仍为MRD阴性，而ClbO组仅有12.2%。VI限时治疗对具有高危基因组特征的老年患者具有较强疗效。

另有CAPTIVATE试验显示，MRD指导下的延长治疗可为MRD阳性患者带来改善，并且VI联合治疗可以实现深度缓解。

使用MRD指导限时治疗

目前对于使用MRD作为预后工具尚未达成共识，在将其广泛应用于常规实践前需解决测量方法的标准化及MRD缓解质量的认定等问题。因为并非所有MRD阴性患者均能维持长期的缓解状态，特别是高危患者，遗传因素在缓解的稳定性和持久性中发挥作用。

靶向药物的联合应用为后续的发展打下坚实的基础，通过实现深度分子学缓解，从而可能停止治疗。但具有高MRD阴性率的靶向限时治疗，或较少实现MRD阴性缓解的BTKi连续治疗是否对CLL患者有益，这一问题仍待解决。因此，CLL17研究将初治CLL患者1:1:1随机分配接受连续伊布替尼单药治疗或固定疗程VO或VI治疗，MRD评估在固定时间点进行。众多相关试验正在开展中，研究结果值得期待。

结论

限时治疗已成为现代CLL治疗的基石之一，通过测量MRD，可获得关于持续缓解时间和生存方面有价值的预后信息。基于MRD状态的个体化治疗持续时间和强度已在II期研究中得到广泛探索，有必要进行随机研究来证明MRD指导的限时治疗是否比CLL患者的固定疗程免疫化疗或BTKi连续治疗提供更好的结果。

专家点评

朱焕玲教授：近年来，CLL的一线治疗经历了相当大的转变，靶向药物已在很大程度上取代了CIT，BTKi是CLL引入的第一类靶向药物，与CIT相比，它实现了更长的PFS和OS。然而，BTKi需长期服用药物直至疾病进展。

研究者已经探索了BTKi与Bcl-2抑制剂或Bcl-2抑制剂与新型CD20单抗的组合，以建立靶向药物的限时治疗策略。在这种情况下，长期生存结局的最强预测因素之一是治疗结束时的MRD状态。

鉴于大量证据证明治疗结束MRD与长期临床结局之间的相关性，MRD被视为临床治疗中有明显预后作用的生物标志物。多项研究表明，外周血中MRD阳性（>10–4）的患者在治疗后早期复发的风险很高。因此，在治疗结束时通过流式细胞术检测外周血中的MRD可为某些患者的预后提供有价值的信息。未来期待进行更多的随机研究来证明MRD指导的限时治疗是否优于CLL患者的固定疗程免疫化疗或BTKi连续治疗。

范磊教授：CLL的治疗近年来取得快速进展，对于身体健康状况良好（合并症负担较轻）的CLL患者，目前获批的一线治疗方式包括CIT、BTKi持续治疗、BCL2抑制剂维奈克拉联合新型CD20单抗有限疗程治疗，以及维奈克拉联合BTKi有限疗程治疗。

本综述的一个重要意义是使用了新终点MRD阴性率，总结了CLL的不同限时联合疗法，并列出关键临床研究的数据。利用MRD在临床试验中的指导作用，提出临床应用与CLL管理中优化限时治疗策略的问题。

BTKi持续治疗模式能够有效地控制疾病，助力CLL患者实现长期生存，而限时治疗模式探索了停药的可能性，但能否成为CLL一线治疗的新标准，需要明确能否为患者带来更多生存获益的问题。持续治疗模式与限时治疗模式各自具有优势和局限性，并且在特定情况下可能更适用于不同的患者。

期待未来的研究能够为我们提供基于MRD指导的CLL管理策略，通过深入了解每位患者的疾病特征和预后风险，并结合最新的研究成果和治疗指南，为患者提供最佳的治疗方案，以最大程度地提高治疗效果和生存获益。