流行病学数据显示，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）与2型糖尿病（T2DM）常相伴而行，而此类患者的心血管风险综合管理仍缺乏进一步规范实践。部分患者经传统的标准治疗后仍伴随心血管残余风险，给临床治疗带来极大挑战。近年来，以胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）如司美格鲁肽和利拉鲁肽为代表的新型降糖药物被证实具有明确的心血管获益，成为心血管医生关注的焦点药物。随着循证证据的累积，GLP-1 RA已被国内外权威指南推荐为ASCVD合并T2DM患者的一线治疗药物选择。

近日，我们特邀广东省人民医院陈纪言教授从心内科ASCVD合并T2DM患者诊疗现状出发，立足循证，探究新型药物GLP-1 RA的“心”获益。

陈纪言 教授

医学博士  博士研究生导师 主任医师

广东省人民医院首席专家

广东省冠心病防治研究重点实验室学术带头人

美国心脏病学院会员

欧洲心脏病学院会员

世界心脏联盟World Heart Federation(WHF)专家组成员

中国医师协会心血管内科医师分会副会长

中国心血管健康联盟副理事长

亚洲心脏病学会理事会副主席

亚太CTO俱乐部副会长

广东省介入性心脏病学会理事长

ASCVD患者糖尿病共病常见，临床管理亟需优化

近年发表的我国多项大型人群研究发现，心血管病与糖代谢异常存在高度“共病”关系。一项研究纳入63450名确诊为急性冠状动脉综合征（ACS）的住院患者，在整个研究人群和亚组中评估T2DM患病率，结果显示：ACS合并T2DM的比例达38%¹；且45岁以下ACS患者的糖尿病/可能糖尿病患病率也高达26.9%。心血管疾病与糖代谢异常“共病”可进一步增加心血管风险。研究表明，合并糖尿病/可能糖尿病的ACS患者主要不良心血管事件（MACE）风险增加1.5倍、全因死亡风险增加2倍²。

糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，血糖控制是ASCVD患者全程都应高度关注的问题。然而，目前ASCVD患者规范性血糖管理严重欠缺。一项美国的调研数据发现，更大比例的ASCVD合并T2DM患者会前往心内科就诊，然而，由于担忧降糖药相关的低血糖风险，心内科医生不愿使用降糖药，ASCVD合并糖尿病患者血糖管理亟待加强。此外，研究还发现，心血管病患者的糖尿病/糖尿病前期漏诊率也很高，最终导致不良心血管结局。因此，如何针对特定的心血管病与糖尿病/糖尿病前期“共病”的患者实施具有心血管获益的针对性管理应成为心内科医生重点关注的问题³。

ASCVD合并T2DM应警惕心血管事件残余风险，采取综合管理策略

在心内科临床实践中，ASCVD或糖尿病患者常常同时合并多重危险因素，危险因素越多，患者的心血管事件风险就越高，既往循证医学依据表明，对于心血管疾病、特别是ASCVD合并T2DM患者，在他汀类药物、抗血小板药物、ACEI/ARB/醛固酮受体阻断剂、β受体阻滞剂等传统治疗下，患者仍然具有较高的残余心血管风险。因此对于ASCVD合并T2DM患者，如何进行风险评估，如何最大限度地降低患者残余风险是极其重要的⁴。

陈纪言教授表示，对于ASCVD合并T2DM患者，建议至少每年全面评估一次心血管病变的危险因素，以便及时发现并有效控制ASCVD的危险因素，从而降低心血管事件和死亡风险。此外，应采取综合管理策略，在传统治疗基础上做好危险因素全面控制，抑制动脉粥样硬化的发生发展，血糖管理至关重要。在血糖管理方面应充分考虑降糖药物的疗效与安全性的平衡，全面了解常用降糖药物的心血管获益，在综合管理的基础上优先选择具有明确心血管获益证据的降糖药物。

GLP-1 RA具有心血管“硬终点“获益，也是危险因素综合管理“多面手”

近年来，GLP-1 RA的心血管获益备受关注，权威指南也不断强调GLP-1 RA在ASCVD合并糖尿病治疗中的一线地位。究其机制，GLP-1 RA的心血管获益是通过抑制动脉粥样硬化的发生和发展及改善多种心血管风险因素来实现的。研究表明，GLP-1 RA可通过抑制氧化应激、减少小而密低密度脂蛋白、减少体内巨噬细胞及泡沫细胞、改善内皮功能、抑制炎症、减少斑块破裂，抗血小板聚集等多机制抑制动脉硬化进程^5-6。

SUSTAIN-6研究⁷显示，司美格鲁肽显著降低患者MACE风险达到26%，降低非致死性卒中风险达到39%，而在同类药物利拉鲁肽的LEADER研究⁸中也发现类似的结果，在LEADER研究中看到利拉鲁肽可以减少MACE风险达到13%，降低心血管死亡风险达到22%。更加难能可贵的是，这些心血管事件风险的降低，是在患者充分接受了心血管疾病标准治疗的基础上获得的。同时，GLP-1 RA还可以通过有效降低血糖、减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等改善多重心血管危险因素，降低患者心血管事件残余风险，抑制动脉粥样硬化的进展，早期中断事件链，减少终末期心血管事件的发生。更为重要的是，司美格鲁肽和利拉鲁肽以葡萄糖浓度依赖的方式降低血糖，可实现智能降糖，血糖水平下降或趋于正常时，触发途径关闭，胰岛素分泌减少，血糖水平则不会进一步降低，低血糖发生风险低。

此外，GLP-1 RA对肾功能不全患者影响小，甚至对患者肾功能具有一定的保护作用。欧洲药品委员会（EMA）⁹和美国食品药品监督管理局（FDA）版¹⁰说明书中指出，对于轻度、中度和重度肾功能受损的患者无需调整司美格鲁肽的剂量。同时，SUSTAIN-6研究通过对3297例T2DM患者随机给予司美格鲁肽或安慰剂治疗两年发现，司美格鲁肽可显著降低肾脏事件风险达36%，同时延缓尿白蛋白肌酐比的升高。LEADER 研究⁷（n=9340）次要肾脏终点事件（新发持续性大量蛋白尿、持续性血肌酐倍增、ESRD、肾病性死亡）分析发现，利拉鲁肽能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾病的发生和发展，并可使肾脏复合终点事件发生风险降低22%。

结语

在临床中，ASCVD合并T2DM患者比例高，“共病”患者心血管事件风险显著增加。而在传统的标准治疗后，患者残余心血管事件风险仍高，治疗方案亟待优化。近年来，随着多项针对新型药物GLP-1 RA的心血管结局研究（CVOTs）不断涌现，司美格鲁肽和利拉鲁肽等GLP-1 RA显示出显著心肾获益，并可改善多重代谢因素，具有降糖、减重、降压、调脂等作用，降低心血管残余风险，延缓ASCVD发生发展，是临床ASCVD合并T2DM防治的有力武器。

参考文献：

1. Zhou M, Cardiovasc Diabetol. 2018 Nov 27;17(1):147.

2. Zhou M, et al.Cardiovasc Diabetol, 2018, 17(1):147.

3. 赵冬.中国循环杂志,2021,36（1）:1-3.

4. Sabatine MS, Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950.

5. Rizzo M, et al.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Sep;1864(9 Pt B):2814-2821.

6. Nauck MA,et al. Front Endocrinol(Lausanne).2021 Mar 29;12645566

7. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844.

8. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

9. 司美格鲁肽片欧洲说明书

10. Rizzo M, et al.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Sep;1864(9 Pt B):2814-2821.

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