当今的非小细胞肺治疗领域可谓百放齐放、百家争鸣，新兴抗肿瘤药物与新技术如雨后春笋般争相涌现，为
EGFR-TKI耐药后四药模式尚存争议，双抗类及ADC新药或成破局之钥
储天晴教授：
靶向药物在使用一定时间后的确都会产生耐药，为此临床进行了诸多探索。一般而言，对于耐药的患者首先区分其是局部耐药还是广泛耐药，如果为局部耐药则可以进行加入局部治疗，如果为广泛耐药则可能要调整治疗方案。
在调整治疗方案之前，需对病灶进行再次活检，如血液活检或组织活检，以了解患者的耐药原因，确定其是否还有其他靶向治疗的机会。如果没有治疗靶点可用，则可考虑化疗，或者化疗的基础上加入抗血管生成药物。在EGFR-TKI耐药后探索化疗与免疫治疗的联用成为了新的研究方向。但新近的Ⅲ期临床研究CheckMate-722[1]与KEYNOTE-789研究[2]并未带来很好的阳性结果，或是因为疫情原因导致患者入组及随访困难等相关。
目前对于EGFR-TKI耐药后探索较多的模式为免疫联合抗血管生成与化疗的四药模式，如IMpower-150研究与ORIENT-31研究带来了PFS的延长[3-4]。特别是IMpower-150研究的亚组分析显示，四药模式具有总生存期（OS）的获益趋势，而ORIENT-31研究中的OS目前还不成熟。
类似的另外两项四药模式的临床研究——国内的IMpower151研究与韩国的ATTLAS研究，却获得了截然不同的结果[5-6]。前者以失败而告终，而后者却获得了成功。对此，我们也产生了一些疑问，即使用四药模式治疗EGFR-TKI耐药是否切实能够为患者带来OS获益？具体分析上述两项研究后发现，两者在化疗药物的选择、统计方法学、入组人群等方面都存在不同，因此也得出了不一致的结果。但四药联合模式到底是锦上添花，还是雪中送炭？免疫治疗在TKI耐药后到底扮演怎样的角色？是否离得开抗血管生成药物？诸如此类的问题还需要我们进一步探索。由于目前并无确切结论，因此在该领域依然会有不一样的声音存在。
但令人欣慰的是一些新型抗肿瘤药物带来了新的希望，如双抗类药物、抗体偶联药物（ADC）等。双抗类药物中较为著名的是Amivantamab，其是针对EGFR与MET的双特异性抗体，用于EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。Amivantamab与拉泽替尼治疗靶向药物耐药后的非小细胞肺癌疗效可圈可点[7]。又如靶向HER3的ADC药物，其针对EGFR-TKI耐药的各类患者均能带来约30%的客观缓解率（ORR），而Trop2-ADC亦展现出不错的ORR[8-9]。未来，随着更多新型药物的问世，突破EGFR-TKI疗效瓶颈将不再是梦想。
ALK-TKI三代同堂成为“幸福的烦恼”，三代ALK疗效出众备受期待
储天晴教授：
ALK-TKI三代同堂，虽然怎样排兵布阵看似很烦恼，却也是一种幸福，因为这意味着可选择的治疗药物越来越多。通常医生在进行治疗决策时会考虑药物的疗效、不良反应与性价比三大要素，诚然适应证是选择的基础。
就一代ALK-TKI
概而言之，目前临床中二代和三代ALK-TKI应用较多，未来是否会出现3+X的模式尚不可知，因为洛拉替尼的疗效数据还未公布，但对此我们充满期待。因为即便是未来可能出现三代药物的耐药，但也会有四代ALK-TKI进行解决。
晚期非小细胞肺免疫治疗当仁不让，从后线向前线推进全面开花
储天晴教授：
晚期非小细胞肺癌的免疫治疗已经成为共识，对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，免疫治疗毋庸置疑已经成为标准的一线治疗方案。对于晚期非小细胞肺癌的免疫治疗的发展历程有以下几项关键点可以形容：一是免疫治疗已从后线推至一线。二是从晚期向早期推进，目前在围术期领域亦有诸多重磅研究公布，并已开始改变现有的治疗模式。三是从单药治疗走向联合治疗，并且联合治疗的疗效也越来越好。四是从国外到国内，国产免疫检查点抑制剂全面开花。
对于免疫治疗的未来探索，或可在获益人群上进一步细分，包括EGFR-TKI耐药、肝转移、脑转移等特殊人群的细分，而这主要涉及生物标志物的探索。此外，对于耐药后治疗以及新型联合模式，如免疫治疗与双抗类药物、ADC药物等的联合，也是未来探索的方向。
围术期免疫探索如火如荼，KEYNOTE-671实现EFS与OS大满贯
储天晴教授：
近两年对于肺癌免疫治疗谈及最多的当属围术期治疗。早先CheckMate-816研究带来了病理学完全缓解（pCR）率的颠覆性提高，其将化疗时代5%左右的pCR率提升至25%左右，并且带来了无事件生存期（EFS）的延长[11]，这为非小细胞肺癌术前新辅助治疗的应用打了一剂强心针。而后IMpower010研究与KEYNOTE-091研究又证实了术后辅助治疗能够为PD-L1阳性非小细胞肺癌患者带来获益[12-13]。
在2023年，有关非小细胞肺癌围术期的研究数据更是不断涌现，改写既往免疫治疗只管术前或只管术后的治疗模式，而是同时兼顾了术前与术后，即所谓的“夹心饼”模式（又称“三明治”模式）。尽管不同的研究在研究设计及入组人群上有所不同，但其均带来了共同的结果——pCR率的提高和EFS的延长，而KEYNOTE-671研究作为目前唯一将OS作为主要终点的研究，也取得了不错的结果，实现了EFS与OS双阳性的大满贯。
在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-671研究的IA2数据显示[14]，在中位随访36.6个月后，
围术期免疫治疗研究的如火如荼，反复证明了围术期免疫治疗的确能够带来OS的延长，而不仅是EFS的延长。之前CheckMate-816研究中获得pCR的患者其EFS获益明显，但对于非pCR的患者则非常遗憾，因为加入免疫治疗并未能获得明显的生存获益，但在KEYNOTE-671研究之后，非pCR的患者加或不加免疫治疗疗效差异也很大，这说明加入免疫治疗是有效的。究其原因，或与术后加入辅助治疗有关。
个人认为“三明治”模式证实了围术期免疫治疗是一项很好的治疗策略，但是否还有更优的模式，仍有待探索。例如，是否所有患者都要进行“夹心饼”模式？什么样的患者可以不需要进行术后的辅助治疗？这便需要加入生物标志物进行人群的细分了。
介免联合可协同增效，新兴联合模式前景可期
储天晴教授：
呼吸介入治疗如射频消融、微波治疗、冷冻消融治疗等，在临床开展较多。就作用机制而言，消融手术通过在病灶部位产生高温带来肿瘤细胞的坏死，释放众多细胞因子，带来免疫微环境炎症性反应，从而对免疫治疗起到促进作用。从理论上而言，介入与免疫治疗的联合具有协同机制，目前亦有小样本研究证实两者的结合能够提高疗效，但遗憾的是尚缺乏大样本的随机对照研究数据。
目前介免联合治疗主要适用于局部进展，以及早期中央型鳞癌患者，可对阻塞症状或疗效进行改善。整体而言，介免联合治疗是一个非常有前景的新兴领域，希望有更多高级别循证医学证据的出现，进而带来治疗模式的改变。
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