律回春晖渐，万象始更新。2023年伊始，国家药品监督管理局（NMPA）批准欧狄沃^®（纳武利尤单抗注射液）用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌（UC）患者的辅助治疗，欧狄沃成为中国首个且唯一获批用于UC辅助治疗的PD-1抑制剂。

医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授，深度解析欧狄沃^®（纳武利尤单抗）在UC辅助免疫治疗中的优势，同时展望了UC免疫治疗未来发展趋势。

去故“纳”新

开启尿路上皮癌辅助免疫时代

UC是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，起源于包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道在内的所有泌尿道移行上皮，其中膀胱尿路上皮癌最为常见。根据Globocan 2020报告数据提示，2020年全球新发膀胱癌57.3万例，位居恶性肿瘤排序第10位¹。叶定伟教授介绍，大多数患者确诊时为早期疾病，预后良好，但随着疾病的进展，发展为肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）的患者，面临疾病进展快，易复发，易远处转移，恶性程度高，病死率高等严峻问题，5年生存率不容乐观，存在远处转移的患者5年生存率仅为5%-20%²。

在UC传统辅助治疗中，对根治性膀胱切除术后有高危复发风险患者，术后通常采用含顺铂的联合化疗方案，但约50%³的患者因不耐受铂类化疗毒性而预后较差；同时，UC辅助治疗此前始终缺乏高级别循证医学证据支持，存在较多局限，直至纳武利尤单抗携CheckMate -274研究出现，UC患者迎来了新的“生机”。

CheckMate -274研究是全球首个且唯一能证实免疫疗法辅助治疗MIUC，可显著降低患者疾病复发风险的多中心全球III期研究，为早期UC的免疫治疗发展奠定了扎实基础。研究数据显示：在随机患者（ITT）人群中，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）为对照组的两倍（22.0 vs.10.9个月），疾病复发或死亡风险降低30%⁴。

图1 ITT人群的DFS

此外，纳武利尤单抗在次要研究终点和探索性终点结果中也显示出具有临床意义的疗效改善：

•接受纳武利尤单抗一年辅助治疗的患者中位尿路外无复发生存期（NUTRFS）为26.0个月，是对照组（13.7个月）的近两倍；

•中位无远处转移生存期（DMFS）较对照组延长近一年（分别为41.1个月和29.2个月）⁴。

在CheckMate -274研究之前，支持常规术后辅助治疗的随机III期临床研究证据十分有限，而随着CheckMate -274研究取得突破性成果，纳武利尤单抗在2021年就已经被纳入《CSCO尿路上皮癌诊疗指南（2021）》，作为用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIBC）和上尿路尿路上皮癌（UTUC）的术后辅助免疫治疗II级推荐（1A类）⁵，这是中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中目前唯一获推荐的UC辅助免疫治疗药物。

表1 2021CSCO尿路上皮癌诊疗指南UC术后辅助治疗推荐

“纳”如破竹

为MIBC患者带来更多获益

作为尿路上皮癌中最常见的亚型，膀胱尿路上皮癌占比达到所有UC的83%⁶，在中国，MIBC也是MIUC中最常见的亚型。此次纳武利尤单抗中国获批，将为众多中国MIBC患者带来希望之光。2022年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了CheckMate -274研究关于MIBC亚组人群的数据⁷，再次惊艳全球：

DFS近3倍，MIBC亚组人群DFS获益与ITT人群一致：

•纳武利尤单抗组的中位DFS是对照组的近3倍（25.8个月 vs. 9.4个月，HR 0.61），疾病复发或死亡风险降低39%。

•纳武利尤单抗组的12个月DFS率为66%，对照组为45%。

图2 MIBC人群的DFS

安全性良好，患者可耐受：

•MIBC亚组人群的安全性总体与全人群一致，未观察到新的安全性信号。

此次MIBC亚组分析结果进一步支持纳武利尤单抗辅助治疗作为高危MIBC患者术后标准治疗的结论。叶定伟教授指出，纳武利尤单抗解决了UC辅助治疗的困境，此次UC辅助治疗适应症的成功获批具有里程碑式的意义。

“纳”风跃云

尿路上皮癌免疫治疗势不可挡

越来越多的研究表明，早期肿瘤机体免疫应答好，免疫检查点抑制剂治疗不良反应可预期和可控制，免疫治疗在癌症更早期阶段的前景值得期待。在UC领域，叶定伟教授谈到，以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗临床研究，已实现从最初的晚期二线、晚期一线到现在的辅助治疗的布局，并致力于更早期治疗的探索。

除CheckMate -274研究外，在UC早期阶段，纳武利尤单抗也正在进行新辅助治疗的探索，有望为未来早期可手术UC免疫联合治疗带来全新可能：

•NABUCCO研究：旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗UC的疗效与安全性。研究结果显示，队列1患者病理完全缓解（pCR）率为46%⁸，达到次要疗效指标。

•BLASST-1研究：旨在探索纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗MIBC疗效与安全性。研究结果显示，12个月无复发生存（RFS）率为85.4%，无进展生存（PFS）率为83%⁹。

此外，纳武利尤单抗等创新免疫疗法的问世，使UC治疗手段不断丰富，为UC全病程管理的完善和多学科诊疗（MDT）模式的建立提供了极大的助力。叶定伟教授表示，UC综合治疗一直面临诸多挑战。比如，既往外科治疗往往仅切除肿瘤，而未重视后续的患者随访、预防复发、复发后治疗以及心理层面的康复等过程。除了手术，UC治疗同时还需要用到化疗、免疫治疗、靶向治疗等，需要不同学科医生共同制定方案，以此提升综合治疗效果，实现UC患者的全程管理。

目前，UC的治疗已经从单一的化疗时代，进入了化疗、免疫及靶向治疗百花齐放的新纪元。我们相信，随着纳武利尤单抗新适应症在国内获批，免疫治疗将引领UC治疗的变革浪潮，点亮更多UC患者的生命之光。

参考文献：

[1] Source: Globocan 2020. Global Cancer Observatory: Cancer Today. CANCER FACT SHEETS-Bladder.

[2] Knowles MA, Hurst CD. Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nat Rev Cancer. 2015;15(1): 25-41.

[3] Freshwater T, et al. Am J Clin Oncol. 2019 Oct;42(10):802-809

[4] Galsky MD, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Disease-free survival with longer follow-up from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab in patients who underwent surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma. Presented at: 22nd Annual Meeting of the Society of Urologic Oncology; December 1-3, 2021; Orlando, FL. Poster 175.

[5] 中国临床肿瘤学会.《CSCO尿路上皮癌诊疗指南（2021版）》.人民卫生出版社.

[6] 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南，2019：191.

[7] Alfred Witjes, Dean F. Bajorin,et al.Results for patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) in the CheckMate 274 trial.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4585).

[8] van Dijk, N., Gil-Jimenez, A., Silina, K. et al. Preoperative ipilimumab plus nivolumab in locoregionally advanced urothelial cancer: the NABUCCO trial. Nat Med 26, 1839–1844 (2020).

[9] Shilpa Gupta, et al. Biomarker analysis and updated clinical follow-up from BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) of nivolumab, gemcitabine, and cisplatin in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) undergoing cystectomy.Journal of Clinical Oncology 2022 40:6_suppl, 528-528.

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