众所周知，神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合被称为“钻石”靶点，由于中国人口基数庞大，每年NTRK基因融合实体瘤新发病例数仍居高不下。2022年4月8日，国家药品监督管理局（NMPA）批准肿瘤精准治疗药物拉罗替尼（维泰凯®）用于NTRK基因融合成人和儿童实体瘤患者的治疗。拉罗替尼是全球首个不限瘤种精准靶向药，适应症覆盖全年龄段（含婴幼儿），是晚期NTRK基因融合肿瘤患者的首要选择。2022年12月24日，2022泛肿瘤精准诊疗高峰论坛暨维泰凯®中国上市会成功召开。会上，北京大学肿瘤医院齐长松教授为我们介绍了泛肿瘤精准治疗新实践，医脉通整理如下。

专家简介

齐长松 教授

北京肿瘤医院一期临床病区 副主任医师

医学博士 

主要从事实体瘤细胞免疫治疗、消化系统肿瘤的规范化诊疗和个体化治疗。

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长

中国老年医学学会肿瘤学分会委员

中国医促会胃肠外科学分会委员

《肿瘤综合治疗电子杂志》编委

《Health Care Science》青年编委

精准制导，延长不同基因特征患者的生存

随着中国经济的发展，医疗卫生条件的改善，多种治疗手段广泛应用，肿瘤患者的生存期得到显著延长，生活质量得到改善。例如与自然预后相比，化疗延长了晚期肺鳞癌（2.3个月 vs 11个月）、晚期胃癌（1.9个月 vs 7.0个月）和晚期肠癌（5个月 vs 10-22.2个月）患者的中位总生存期（OS）1-4。齐教授表示，近年来，随着对基因组学了解的不断深入，我们逐渐认识到大部分肿瘤患者存在驱动基因突变，而临床常用化疗药物不具备靶向识别肿瘤细胞的能力，所以传统化疗存在一定局限性。

患者的基因突变类型不同、治疗选择不同，预后也会不同，根据肿瘤患者基因特征，个体化制定精准靶向治疗方案，有助于延长患者生存。齐教授指出，NTRK基因融合是新发现的泛肿瘤靶点，在常见瘤种中阳性率低，在一些罕见病理亚型瘤种中阳性率高。正常情况下，TRK受体参与痛觉、食欲和情绪等的调节，NTRK基因融合致使构象异常的TRK融合蛋白产生，持续过度激活下游信号传导通路，从而导致肿瘤细胞增殖和生长。高选择性NTRK基因融合靶向药拉罗替尼的出现，成功开启了“只看靶点，不论瘤种”的肿瘤治疗新时代。

图1 NTRK基因融合在不同瘤种的发生率

拉罗替尼疗效显著

拉罗替尼注册临床研究包含三项临床试验：I期成人、I/II期儿童、II期青少年和成人（NCT02122913、 NCT02637687、 NCT02576431)。 研究分析根据意向性治疗原则进行，患者的主要给药方案为100mg BID，连续28天。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、OS和安全性。三项试验纳入25个瘤种，总计244例NTRK基因融合肿瘤患者。

图2 拉罗替尼注册临床实验设计

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了拉罗替尼治疗244例NTRK基因融合成人及儿童患者临床试验汇总数据，截至2021年7月，ORR高达69%，中位PFS达29.4个月（95% CI 19.3-34.3），4年OS率为64%5。为了排除持续入组对中位DoR的混杂影响，研究者又探索性分析了最少随访时间为28个月的164例患者，此队列患者的ORR和中位DoR分别为74%和34.5个月5。多项大型临床研究数据均表明，拉罗替尼治疗NTRK基因融合肿瘤疗效显著。

图3 拉罗替尼疗效数据

拉罗替尼安全性良好

除此之外，拉罗替尼治疗NTRK基因融合实体瘤耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，32例（20%）患者出现了3-4级TRAEs，主要为中性粒细胞下降及丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，3例（2%）患者因TRAEs停止治疗5。综上所述，拉罗替尼具有良好的长期安全性。

图4 拉罗替尼安全性数据

权威指南推荐拉罗替尼

基于拉罗替尼良好的生存获益，美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南推荐拉罗替尼用于NTRK基因融合阳性非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、软组织肉瘤等肿瘤的治疗。中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南推荐拉罗替尼一线治疗NTRK基因融合阳性患者，中国抗癌协会（CACA）肠癌指南推荐拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性患者。
2022年8月25日，我国首部《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》正式发布，强烈推荐拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性患者。该共识的制定，旨在推动NTRK基因融合的规范化诊疗，为临床医生提供更具实操性的指导意见。

拉罗替尼病例分享

齐教授介绍了一例关于拉罗替尼治疗神经内分泌癌的病例，该患者既往接受化疗和免疫两种治疗方法后疾病发生进展，随后入组拉罗替尼临床试验，在此期间，患者多个病灶疗效评估为部分缓解（PR），整体肿瘤负荷PR，肿瘤持续缩小。该案例提示，拉罗替尼对于NTRK基因融合肿瘤患者，无论肿瘤病灶位置如何，都能看到快速、高效和持续的应答。

图5 拉罗替尼病例分享-神经内分泌癌

有序用药，使不同治疗线患者获益最大化

随着肿瘤靶向治疗“武器”的不断丰富，我们需要思考如何更加合理地安排药物的应用顺序，才能够使得患者获益最大化。齐教授表示，以结直肠癌（mCRC）为例，临床上针对mCRC的靶向治疗选择非常多，主要包括以血管内皮生长因子及受体（VEGF/VEGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的靶向治疗。那么，如何进行mCRC药物的选择及排兵布阵已经成为临床上的难点。 

研究数据提示，在mCRC的后线治疗方面，与呋喹替尼序贯瑞戈非尼相比，瑞戈非尼序贯呋喹替尼患者的中位OS显著延长9.7个月（28.1个月 vs 18.4个月）6。今年公布结果的FRESCO-2研究则进一步证实了，与三线应用TAS-102、四线应用呋喹替尼相比，三线应用瑞戈非尼、四线应用呋喹替尼的患者死亡风险降低更多（38% vs 28%）7。越来越多的证据让我们相信，合理规划、有序应用精准治疗药物能够为肿瘤患者带来更好的生存结局。

图6 瑞戈非尼序贯呋喹替尼可延长OS

联合治疗，协同增效的同时让更多患者获益

随着肿瘤精准治疗时代的到来，真实世界研究提示单一治疗手段并未达到满意的效果，联合治疗模式成为当前研究热点和治疗方向。齐教授表示，在既往肿瘤十大标志特征基础上，2022年肿瘤标志再次新增4个特征，包括解锁表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多肽微生物组以及衰老细胞概念，我们对于肿瘤微环境的了解仍在不断丰富。在此背景下，如何通过不同治疗手段之间的联合，实现“1+1＞2”尤为重要。齐教授表示，仍以mCRC为例，多项研究发现，小分子TKI联合免疫治疗较单纯免疫治疗，OS均有显著改善。2022年ESMO公布结果的REGONIVO“加强版”研究，进一步证实了瑞戈非尼联合双免方案治疗微卫星稳定型（MSS）mCRC患者的中位OS达到了近20个月8。齐教授强调，肿瘤联合治疗与MDT模式是当下热点与未来趋势，不同类型药物联合协同增效，在肿瘤领域发挥了重要作用。

图7 REGONIVO“加强版”研究结果

总结

最后，齐教授总结道，过去十年，健康中国已上升到国家战略，成为崭新的治国理念。在肿瘤领域，根治或最大幅度控制肿瘤、延长患者生存期、改善生活质量仍是治疗的重要目标。在此目标下，肿瘤治疗选择更精准的靶点、更合理的用药顺序以及更规范化的联合方案，将最终帮助患者获得更多益处。我们坚信，拉罗替尼的上市是国内泛肿瘤治疗方式的一次变革，也是完善临床用药工作的一次机会。

参考文献：

1.Seung SJ, et al. Curr Oncol. 2020 Aug;27(4):e361-e367. 

2.Hu HM, et al. Sci Rep. 2021 Nov 30;11(1):23142.

3.Omura K. Digestion2008;77(suppl 1):13–22.

4.Wang et al. Chin J Cancer (2016) 35:8.

5.A Drilon,et al.2022 ASCO Abstract 3100.

6.Zhang Q, et al. Clin Colorectal Cancer. 2022 Jan 20;S1533-0028(22)00007-X.

7.Pietrantonio F, et al. 2022 ESMO invited discussant LBA25 and 316O.

8.Fakih M, et al. 2022 ESMO abstract 320MO.

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