随着医疗科技的快速发展，结直肠癌治疗前景不断拓宽，患者生存获益亦持续改善。2022年多场国际会议纷纷落下帷幕，众多结直肠癌领域新进展惊艳亮相。尤其是靶向治疗、免疫治疗研究如同浩瀚医学宇宙中的璀璨星光，为更多患者带来生命的希望。本期，医脉通特邀复旦大学附属中山医院刘天舒教授点评结直肠癌领域的新进展。

专家简介

刘天舒 教授

主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

肿瘤早期研究病房主任

复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长

上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七/八届主任委员

CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员

CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委

中国抗癌协会第六届胃癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委

中华医学会肿瘤学分会 委员

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委

中国老年学会肿瘤康复分会常委

直面困境，蓄力前行：优化晚期结直肠癌患者的后线治疗

刘天舒教授：目前对于结直肠癌的治疗，多种新药、新疗法“百花齐放”，患者的长期生存成为可能。尤其是后线治疗药物选择空前丰富，已今非昔比，但同时也为临床医生带来了后线治疗如何选择用药的困惑，以及后线何去何从的疑问。在今年的ESMO会议上，一项名为FRESCO-2的 III期研究结果引发学界关注。该研究不仅验证了呋喹替尼在接受过瑞戈非尼和/或TAS-102后的四线及后线的有效性和安全性，还分析了临床医生所关注的前线用药是否会影响后线呋喹替尼疗效的问题1。

图 前线瑞戈非尼经治患者 vs 未使用瑞戈非尼患者后线使用呋喹替尼的生存结局

刘教授表示，对于结直肠癌的临床实践，FRESCO-2是一项很重要的研究，其与FRESCO研究不同，FRESCO研究是一项在中国开展的临床研究，旨在评估呋喹替尼治疗两线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性；而FRESCO-2研究纳入了全球14个国家150个医疗研究中心的经三线甚至四线及以上治疗失败的患者。亚组分析提示，瑞戈非尼经治的患者继续用呋喹替尼持续抗血管，其死亡风险和疾病进展风险下降明显。但需要注意的是，尽管研究总体纳入691例患者，但亚组数据样本量相对有限。因此，期待未来有更大样本量的研究数据披露，同时也希望未来有更多不同药物排兵布阵的探索。

求索纳新，笃行不怠：罕见靶点再添新进展

刘天舒教授：神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合是多种成人和儿童肿瘤的致癌驱动因素，其在不同肿瘤类型中的发生频率各不相同。数据显示，NTRK基因融合在结直肠癌中的总体发生率较低，但在MSI-H患者中发生率更高一些（1%-5%）2，3，因此，这部分人可以更加关注NTRK基因融合的检测，以获得更多的用药机会和治疗选择。近年来，多项NTRK相关研究在国际会议上崭露头角。其中，靶向药物治疗NTRK基因融合胃肠肿瘤的研究已逐渐成熟，患者用药后的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存率等均得到明显提升。刘教授介绍，对于NTRK基因融合结直肠癌患者，临床通常会首选全身系统性治疗，尤其是NTRK基因融合抑制剂（如拉罗替尼等）。目前已有多项研究验证了NTRK抑制剂的疗效及安全性4,5。因此当患者被检测为NTRK基因融合时，其往往也是比较“幸运”的。

除了NTRK靶点的数据，HER2靶点相关研究在近年来也备受关注。今年ESMO会议上图卡替尼+曲妥珠单抗+mFOLFOX6作为HER2阳性转移性结直肠癌一线治疗的III期MOUNTAINEER-03研究更新了分析结果6。刘教授表示，既往抗HER2治疗常被推荐为后线使用，而MOUNTAINEER-03研究相关结果的披露，有望确定抗HER2双靶治疗的一线治疗地位，但在此之前仍有一些问题有待进一步明确或解决。例如，在结直肠癌领域，对于HER2阳性以及HER2扩增的定义与在乳腺癌和胃癌领域的定义并不完全一致，因此需要更多分析以明确相关定义。另外，尽管曲妥珠单抗等单克隆抗体药物类药物、图卡替尼等小分子TKI、以及ADC类药物研究如火如荼，并有望在HER2阳性转移性结直肠癌治疗中占有一席之地，但目前很多HER2阳性转移性结直肠癌的相关研究仍针对后线治疗，期待更多一线新疗法数据的公布。除了上述几点内容，寻找更精细化的优势人群也是未来探索的重要方向。

凝“新”聚力，未来可期：更多研究在探索中不断前行

刘天舒教授：除了靶向治疗，近年来免疫治疗的迅速发展也颇为引人注目，其中SAMCO-PRODIGE 54研究探索了PD-L1抑制剂Avelumab在MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患者二线治疗中的应用7。对此，刘教授介绍，该研究结果显示出了Avelumab治疗MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌的效果不劣于二线标准治疗，再次验证了免疫治疗在该类患者中的疗效及安全性。同时，刘教授还提出，对于MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患者，更早使用免疫治疗或许可以获益更多。在未来，期待免疫治疗在辅助治疗的探索中也能获得较好结果，为结直肠癌患者创造更多生存希望。

参考文献：

1. Dasari NA, et al. FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer.2022 ESMO Abstract LBA25.

2.Lasota J, Chłopek M, LamoureuxJ, et al. Colonic Adenocarcinomas Harboring NTRK Fusion Genes: A Clinicopathologic and Molecular Genetic Study of 16 Cases and Review of the Literature[J]. Am J Surg Pathol. 2020 Feb;44(2):162-173.

3. Schraa S, et al. Prevalence, treatment and survival of NTRK gene fusions in microsatellite instable metastatic colorectal cancer patients.2022 ESMO abstract 364P.

4.Drilon AE, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in a pooled analysis of patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion cancer. 2022 ASCO Abstract 3100.

5.Mascarenhas L, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive cancer: An expanded dataset.2022 ASCO Abstract 10030.

6.André T, et al. MOUNTAINEER-03: Phase III study of tucatinib, trastuzumab, and mFOLFOX6 as first-line treatment in HER2+ metastatic colorectal cancer (trial in progress). 2022 ESMO Abstract 438Tip.

7.Taieb J, et al. Avelumab versus standard second-line treatment chemotherapy in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients with microsatellite instability (MSI): The SAMCO-PRODIGE 54 randomised phase II trial.2022 ESMO abstract LBA23.

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