编辑：小园XY

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2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会日前已圆满落幕。会议期间，广东省人民医院王坤教授解读了新版指南中三阴性早期乳腺癌的更新要点及研究进展。

更新要点

新增：三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗

新增：三阴性乳腺癌的辅助化疗——强化治疗

指南更新背后的循证医学证据

新辅助化疗后pCR患者的辅助治疗

新辅助治疗后是否需要辅助强化治疗？

既往研究显示，接受新辅助治疗与接受辅助治疗的患者生存获益类似，但与辅助治疗（49%）相比，新辅助治疗可提高乳腺癌患者的保乳率（65%），而新辅助治疗后达到病理学完全缓解（pCR）的患者生存获益更多。

一项纳入超过27000例接受新辅助化疗乳腺癌患者的Meta分析显示，与未达到pCR患者相比，达到pCR的患者总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）均有明显改善，pCR患者和未达到pCR患者的5年EFS率分别为88%和67%，两组患者的5年OS率分别为94%和75%。而这一趋势在三阴性乳腺癌患者中更加明显，pCR和未达到pCR患者的5年EFS率分别为90%和57%。

pCR后给予辅助化疗的意义：

有研究显示，对于新辅助治疗后达到pCR的患者，接受和不接受辅助化疗的5年EFS率分别为86%和88%。

小结：三阴性早期乳腺癌新辅助化疗后获得pCR的患者：不需要进行辅助化疗。

新辅助化疗后未达到pCR患者的辅助治疗

CREATE-X研究开启了辅助强化治疗的新时代，CREATE-X研究是一项多中心、开放标签、III期随机研究，旨在评估卡培他滨辅助治疗用于新辅助治疗后有残留病灶HER2阴性患者的疗效和安全性。主要终点为无病生存期（DFS）。结果显示，研究达到主要终点，亚组分析显示，对于新辅助化疗后未达到pCR的HER2阴性乳腺癌患者，术后进行8周期的卡培他滨治疗可降低使复发风险降低42%，死亡风险降低48%。卡培他滨组和对照组的5年DFS分别为69.8%和56.1%，两组的5年OS率分别为78.8%和70.3%。

根据新辅助治疗后是否获得pCR再进行后续治疗开启了新型治疗模式。

治疗新模式

CREATE-X研究亚组分析显示，对于未达到pCR的三阴性乳腺癌患者，不同RCB分级的患者生存差异较大，RCB-3级患者的5年无复发生存（RFS）仅26%，远低于RCB-2级和RCB-1级。因此，是否所有RCB分级的患者都应将卡培他滨作为标准治疗方案，以及能否使用更强效的化疗方案代替卡培他滨，以获得更好的疗效，仍需要进一步探索。

既往研究发现，在新辅助化疗中加入铂类可提高疗效。那么辅助治疗使用含铂化疗的疗效能否优于卡培他滨？EA1131研究是一项II/III期研究，探索了新辅助化疗后有残留病灶的三阴性乳腺癌使用铂类化疗对比卡培他滨辅助治疗的疗效和安全性。主要终点是无浸润性疾病生存期（iDFS）。结果显示，铂类和卡培他滨组患者的3年iDFS无明显差异。

小结：早期乳腺癌新辅助化疗后未达到pCR的三阴性乳腺癌：6~8周期卡培他滨强化辅助治疗是目前标准治疗方案。

新辅助治疗后未达到pCR且BRCA突变患者的辅助治疗

OlympiA研究探索了新辅助治疗后未获得pCR的BRCR1/2突变患者，使用奥拉帕利或安慰剂辅助治疗的疗效。研究结果显示，三阴性乳腺癌占比81.5%，既往接受新辅助化疗占比为49.9%，奥拉帕利组和安慰剂组患者的3年iDFS 率（主要终点）明显提高了8.8%（85.9 % vs. 77.1%，HR=0.58，P＜0.0001），两组的3年OS率提高了3.7%（92 % vs. 88.3%，HR=0.68，P=0.024）。亚组分析显示，不论患者HR状态、BRCA基因突变状态、既往是否接受含铂化疗，奥拉帕利组均取得明显优势，且不良反应可控。

OlympiA研究为新辅助治疗后未获得pCR的患者提供了新的治疗选择。新选择也面临新问题，奥拉帕利或者卡培他滨，该如何进行选择？III期OlympiAD研究有类似比较，虽然纳入的是转移性乳腺癌患者，但仍可作为参考。

III期OlympiAD研究旨在探索奥拉帕利对比医生选择的化疗方案（卡培他滨方案占比45%）用于BRCA突变HER2阴性乳腺癌的疗效。结果显示， 奥拉帕利组和化疗组的客观缓解率（ORR）分别为60%和29%，奥拉帕利相较于化疗可显著延长PFS，两组中位PFS分别为7.0个月和4.2个月（HR=0.58，P=0.0009）。而且，奥拉帕利组的不良事件更少。

小结：三阴性早期乳腺癌新辅助化疗后未获得 pCR 且伴有 BRCA 突变的患者：术后奥拉帕利辅助强化治疗更优。

免疫治疗+化疗患者的辅助强化治疗

2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于高风险的早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗，同时美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也进行了相应推荐。

三阴性乳腺癌的新辅助免疫治疗涉及到四项临床研究，其中生存数据取得了阳性结果为Geparneuvo 研究和KEYNOTE-522 研究，两项研究均提高了患者的3年iDFS，前者显示，新辅助治疗+度伐利尤单抗和新辅助治疗的3年iDFS分别为85.6%和77.2%；后者显示，帕博利珠单抗联合含铂化疗（新辅助治疗）序贯帕博利珠单抗（辅助治疗）和安慰剂组的3年iDFS分别为84.5%和76.8%。

但是两项研究设计不同，KEYNOTE-522研究在新辅助治疗阶段使用的含铂化疗，而且免疫治疗也在辅助治疗阶段使用，而Geparneuvo 研究在新辅助治疗阶段使用免疫治疗进行诱导治疗，新辅助化疗不含铂类，而后续的辅助治疗也未使用免疫治疗。从下表可见，Geparneuvo 研究纳入174例患者，KEYNOTE-522 研究纳入1174例。KEYNOTE-522 研究纳入更多淋巴结阳性患者和局部晚期患者，整体风险更高，却获得了与Geparneuvo 研究相当的疗效数据。因此目前可参考KEYNOTE-522研究的结果。

KEYNOTE-522应该说是三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗领域目前结果最好的研究。pCR率达到64.8%，化疗组为51.2%。

表 四项关键研究

小结：对于新辅助免疫治疗+化疗后pCR的早期三阴性乳腺癌患者：目前术后继续免疫治疗是标准，而未获得pCR的患者，目前给予辅助免疫治疗是标准。

总结与展望

目前早期TNBC的围手术期治疗决策主要分为新辅助化疗、新辅助免疫治疗+化疗。

对于新辅助化疗后获得pCR的患者，可以先进行观察；对于未达到pCR、BRCA突变患者，可给予奥拉帕利辅助治疗，给予无BRCA突变患者卡培他滨辅助治疗。

对于接受新辅助免疫治疗+化疗的患者，无论是否获得pCR都应进行辅助免疫治疗。

最后，王坤教授对未来的研究方向进行了展望：在接受新辅助免疫治疗+化疗的患者中，对于未达到pCR患者是否可根据BRCA基因突变状态给予免疫治疗+PARP抑制剂或卡培他滨？对于pCR患者，能否免于免疫治疗是未来的研究方向。

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